林恒強(qiáng) 劉盛 黃潔 杜娟 陳雷 王紅月

1981年，Danon等[1]首次報(bào)道了2例非梗阻性肥厚型心肌病，當(dāng)時(shí)稱(chēng)之為“酸性麥芽糖酶正常的溶酶體糖原儲(chǔ)積癥”，后將其命名為Danon病，是一種極為罕見(jiàn)的X染色體顯性遺傳病。溶酶體相關(guān)膜蛋白2（lysosomal-associated membrane protein 2，LAMP2）是一種溶酶體膜糖蛋白，在自噬過(guò)程中起關(guān)鍵作用，包括促進(jìn)溶酶體與自噬小體融合、自噬空泡的成熟以及分子伴侶介導(dǎo)的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)[2-7]。位于Xq24染色體上的LAMP2基因突變導(dǎo)致LAMP2蛋白缺乏和自噬小體的蓄積，是Danon病的主要病因[8-9]。Danon病臨床表現(xiàn)為典型的三聯(lián)征，包括心肌病、骨骼肌病和智力障礙，通常合并心律失常，特別是A型預(yù)激綜合征，其他臨床表現(xiàn)還包括肝功能異常、視網(wǎng)膜病變等[10-12]。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院成人心外科于2019年10月收治了1例已進(jìn)展為終末期心力衰竭的Danon病患者，經(jīng)過(guò)多學(xué)科綜合診療（multi-disciplinary team，MDT），術(shù)前加強(qiáng)利尿及營(yíng)養(yǎng)支持治療，等待合適供者后行原位心臟移植術(shù)，效果良好?，F(xiàn)就MDT相關(guān)內(nèi)容及術(shù)后療效報(bào)道如下。

1 一般資料

患者，男，27歲，自幼學(xué)習(xí)成績(jī)不好，9年義務(wù)教育后從事體力勞動(dòng)，母親50多歲時(shí)不明原因猝死。因“間斷心悸17年，胸悶氣短1年，加重2周”于2019年10月22日入院?；颊?7年前無(wú)明顯誘因心悸發(fā)作，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，動(dòng)態(tài)心電圖檢查示預(yù)激綜合征，遂行心臟射頻消融術(shù)。12年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查，行超聲心動(dòng)圖檢查示肥厚型心肌病，實(shí)驗(yàn)室檢查示轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶升高，懷疑Danon病。后進(jìn)一步行腓腸肌肌肉活組織檢查（活檢），其結(jié)果符合Danon病肌肉病理改變。予以營(yíng)養(yǎng)心肌、護(hù)肝等對(duì)癥治療。1年前患者出現(xiàn)胸悶、氣短癥狀，伴雙下肢水腫，夜間呼吸困難，后于我院就診。動(dòng)態(tài)心電圖檢查示：持續(xù)性心房顫動(dòng)，Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯；超聲心動(dòng)圖檢查示：左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）77 mm，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF） 26%，三尖瓣中量返流；腹部超聲檢查示：肝淤血，腹腔積液。遂行心臟再同步治療及抗心力衰竭藥物治療。2周前患者癥狀加重，伴偶有咳痰，少量白痰，出現(xiàn)夜間陣發(fā)性呼吸困難，雙下肢水腫，并伴腹脹、納差、少尿。體格檢查示：端坐呼吸，雙肺呼吸音粗，三尖瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及收縮期Ⅲ級(jí)吹風(fēng)樣雜音，肝頸靜脈回流征陽(yáng)性，雙下肢水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查示：氨基酸末端腦鈉肽前體16 447 pg/mL，肌酸激酶620 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶278 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶147 U/L。超聲心動(dòng)圖檢查示：室間隔厚度14 mm，LVEDD 74 mm，LVEF 25%，舒張功能?chē)?yán)重減退[E=0.9 m/s，e’（室間隔）=3.71 cm/s，e’（側(cè)壁）=3.23 cm/s]，三尖瓣中大量返流，右室前后徑38 mm，三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）11 mm，估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓60 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）（圖1）。動(dòng)態(tài)心電圖檢查示：持續(xù)性心房顫動(dòng)，Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。心臟MRI檢查示：心肌廣泛異常強(qiáng)化。右室間隔心內(nèi)膜心肌活檢示：心肌細(xì)胞肥大，空泡變性，過(guò)碘酸-雪夫（periodic acid-Schi ff，PAS）部分陽(yáng)性，綜合臨床表現(xiàn)符合Danon?。▓D2）。右心漂浮導(dǎo)管檢查示：心率 70次/分，血壓95/74 mmHg，肺動(dòng)脈壓 59/34（45） mmHg，中心靜脈壓 23 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），肺動(dòng)脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）40/25 mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）205 dynes·sec /cm5。

2 MDT討論

2.1 病理科

王紅月主任醫(yī)師：患者為青年男性，超聲心動(dòng)圖提示肥厚型心肌病擴(kuò)張期，轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶升高，既往因預(yù)激綜合征行射頻消融手術(shù)，外院骨骼肌活檢結(jié)果符合Danon病肌肉病理改變，本次心肌活檢結(jié)果提示心肌細(xì)胞肥大，空泡變性，PAS部分陽(yáng)性，綜合其臨床表現(xiàn)及檢查符合Danon病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 Danon病患者超聲心動(dòng)圖Figure 1 Echocardiography image of the patient with Danon disease

圖2 Danon病患者右室間隔心內(nèi)膜活檢結(jié)果Figure 2 Endocardial biopsy results of right ventricular septum in the patient with Danon disease

2.2 心力衰竭與移植病房

黃潔主任醫(yī)師：患者入院后病情加重，目前端坐呼吸，咳粉紅色泡沫樣痰，夜間陣發(fā)性呼吸困難，伴雙下肢水腫、腹脹、納差、少尿，超聲心動(dòng)圖提示全心衰竭，考慮Danon病終末期心力衰竭。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)示峰值攝氧量 10.7 mL/（min·kg），23%預(yù)計(jì)值。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化抗心力衰竭藥物治療及心臟再同步治療后仍無(wú)好轉(zhuǎn)，考慮有心臟移植指征。

2.3 麻醉科

陳雷主任醫(yī)師：術(shù)中應(yīng)放置右心漂浮導(dǎo)管監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈壓力?；颊吒闻K受累，凝血功能較差，考慮術(shù)中可能出現(xiàn)出血量多、止血困難，需準(zhǔn)備輻照紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿及血小板。

2.4 外科重癥監(jiān)護(hù)室

杜鵑主任醫(yī)師：患者存在肺動(dòng)脈高壓，術(shù)后應(yīng)增強(qiáng)肺部護(hù)理，盡早拔除氣管導(dǎo)管，以降低肺部感染發(fā)生率，應(yīng)予一氧化氮吸入及降低肺動(dòng)脈壓力藥物治療，加強(qiáng)利尿，減輕容量負(fù)荷。Danon病累及全身多個(gè)器官，術(shù)后應(yīng)密切觀察肝、腎功能，予以護(hù)肝治療，補(bǔ)充白蛋白，預(yù)防肝衰竭發(fā)生。術(shù)后盡快讓患者下地活動(dòng)并進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。

2.5 討論總結(jié)

成人心外科劉盛主任醫(yī)師總結(jié)：（1）由于Danon病是X染色體顯性遺傳病，男性患者發(fā)病早，通常20～30歲出現(xiàn)心臟癥狀，并快速進(jìn)展為終末期心力衰竭。心臟移植是目前唯一有效的治療手段，目前國(guó)際上僅有十多例個(gè)案報(bào)道，預(yù)后較好，國(guó)內(nèi)暫無(wú)報(bào)道。（2）患者目前左心衰竭，經(jīng)藥物治療后未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，可考慮行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）輔助治療；右心衰竭導(dǎo)致靜脈淤血，消化吸收功能不良，患者體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）16.7 kg/m2，應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療。（3）患者存在肺動(dòng)脈高壓，且達(dá)到平均壓臨界狀態(tài)，術(shù)前應(yīng)給予降低肺動(dòng)脈壓力藥物治療，加強(qiáng)利尿，選擇體質(zhì)量較大的供者，以降低圍手術(shù)期病死率。（4）Danon病累及全身多個(gè)器官，包括神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、骨骼肌等，術(shù)中應(yīng)維持較高血壓以提高顱腦灌注，降低腦部并發(fā)癥；術(shù)后盡量避免使用主要通過(guò)肝臟代謝的抗生素，如喹諾酮類(lèi)；骨骼肌受累主要表現(xiàn)為四肢近心端肌力減退，國(guó)際上有多篇文獻(xiàn)報(bào)道移植術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制治療會(huì)加重患者的骨骼肌病變，需引起警惕，術(shù)后應(yīng)密切關(guān)注患者肌力情況，及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑用量。

3 手術(shù)及隨訪情況

3.1 術(shù)前準(zhǔn)備

經(jīng)抗心力衰竭、降低肺動(dòng)脈壓力、IABP輔助、護(hù)肝、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等治療，患者一般情況較前好轉(zhuǎn)。復(fù)查血紅蛋白130 g/L，白蛋白42 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶57 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶101 U/L，氨基酸末端腦鈉肽前體9 525 pg/mL。復(fù)查超聲心動(dòng)圖示：LVEDD 68 mm，右室前后徑34 mm，TAPSE 12 mm，肺動(dòng)脈收縮壓48 mmHg。

3.2 手術(shù)情況

患者于2020年1月2日在全身麻醉低溫體外循環(huán)下行雙腔法原位心臟移植術(shù)。供心為外傷后腦死亡患者捐獻(xiàn)。手術(shù)時(shí)間6.5 h，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間57 min，供心總?cè)毖獣r(shí)間303 min，體外循環(huán)輔助90 min后順利停機(jī)，術(shù)中出血600 mL，術(shù)后安全返回重癥監(jiān)護(hù)室治療，術(shù)后2 d拔除氣管導(dǎo)管?；颊咝g(shù)后5 d出現(xiàn)四肢肌無(wú)力表現(xiàn)，考慮術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素加重骨骼肌病變，減少糖皮質(zhì)激素劑量后患者肌力逐漸恢復(fù)?；颊咝g(shù)后48 d出院，出院時(shí)情況良好，出院后繼續(xù)給予潑尼松、嗎替麥考酚酯及環(huán)孢素三聯(lián)免疫抑制方案治療。

3.3 隨訪情況

患者術(shù)后6個(gè)月至我院復(fù)查，一般狀態(tài)良好，復(fù)查丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶55 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶190 U/L，血清肌酐111 μmol/L，環(huán)孢素血藥谷濃度208 ng/mL，T細(xì)胞絕對(duì)值 1 534×106/L，CD4+T細(xì)胞絕對(duì)值 524×106/L，糖化血紅蛋白5.6%，肌鈣蛋白0.005 ng/mL，氨基酸末端腦鈉肽前體469 pg/mL，心電圖、超聲心動(dòng)圖未見(jiàn)異常。

4 討 論

Danon病是一種X染色體顯性遺傳病，累及全身多個(gè)器官，常表現(xiàn)為心肌病、骨骼肌無(wú)力、認(rèn)知功能障礙、肝損傷、呼吸系統(tǒng)疾病和視網(wǎng)膜病變。男性患者通常于兒童期起病，肥厚型心肌病為主要表現(xiàn)，伴有射血分?jǐn)?shù)和傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，并迅速發(fā)展為致命性室性心律失?；蛐牧λソ遊13-16]。目前認(rèn)為，心臟移植手術(shù)是Danon病唯一有效的治療手段，可以顯著提高患者生存率，其手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇十分重要[17-18]。有報(bào)道稱(chēng)MDT模式已在全世界關(guān)于癌癥的管理中普遍使用，效果也顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的診療模式，其不僅為惡性腫瘤的最佳診療模式，也是一些疑難雜癥的最佳診療手段[19-20]。

本例Danon病MDT討論內(nèi)容的重點(diǎn)：肥厚型心肌病患者，尤其是青年男性，有家族史，實(shí)驗(yàn)室檢查示血漿肌酸激酶、轉(zhuǎn)氨酶升高，同時(shí)合并神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌病變，顯著的心電圖改變?nèi)珙A(yù)激綜合征等，應(yīng)該高度懷疑 Danon 病。骨骼肌或心肌活檢行LAMP2免疫組織化學(xué)檢查可作為確診標(biāo)準(zhǔn)，外周血LAMP2基因測(cè)序檢測(cè)可作為診斷Danon病的金標(biāo)準(zhǔn)[21-23]。本例患者綜合其性別、年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖檢查、超聲心動(dòng)圖檢查、活檢病理可確診為Danon病。應(yīng)與下列疾病進(jìn)行鑒別：（1）典型的肥厚型心肌病，為常染色體顯性遺傳的心肌疾病，常由肌小節(jié)基因突變引起，其病變以非對(duì)稱(chēng)性室間隔肥厚為主要特點(diǎn)，無(wú)骨骼肌和神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)病變，無(wú)LAMP2基因突變[24-26]；（2）Pompe病，為常染色體隱性遺傳病，多在嬰兒期發(fā)病，其肌肉病理改變與Danon病相同，肌纖維呈空泡樣改變，PAS染色陽(yáng)性，但病因?yàn)槿苊阁w內(nèi)α-葡萄糖苷酶缺陷，心肌、骨骼肌受累，多在1～2歲死于心力衰竭[27-28]；（3）X連鎖過(guò)量自噬遺傳性肌?。╔-linked myopathy with excessive autophagy，XMEA），為X染色體隱性遺傳病，致病基因同樣位于Xq24，是由于VMA21基因突變導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物 C5b-9大量沉積于肌纖維表面引起的遺傳性肌病，其肌肉病理改變也與Danon病類(lèi)似，但XMEA不出現(xiàn)心臟異常和智力障礙，且LAMP1與LAMP2基因表達(dá)正常[29-30]。

骨骼肌肌病最常表現(xiàn)為四肢近心端肌無(wú)力，如頸部、肩部和腿部，通常進(jìn)展緩慢，多數(shù)患者運(yùn)動(dòng)功能不受影響[31-32]。然而，有多篇文獻(xiàn)報(bào)道心臟移植術(shù)后患者骨骼肌肌病加劇惡化。Van Der Starre等[33]報(bào)道了1例男性Danon病患者，其在心臟移植術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)性肌無(wú)力加重，推測(cè)這很可能是由于免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素所致。Oren等[34]報(bào)道了1例接受心臟移植手術(shù)的Danon病患者術(shù)后出現(xiàn)骨骼肌無(wú)力，而停用糖皮質(zhì)激素后骨骼肌無(wú)力消失。本文報(bào)道的患者正如術(shù)前預(yù)料，術(shù)后出現(xiàn)了與上述報(bào)道類(lèi)似的骨骼肌無(wú)力癥狀，在及時(shí)調(diào)整糖皮質(zhì)激素的劑量后患者肌力逐漸恢復(fù)至術(shù)前水平。其確切機(jī)制目前尚不清楚，一種可能的假設(shè)是，潛在的遺傳疾病導(dǎo)致患者更容易受到藥物誘導(dǎo)相關(guān)肌病的影響。這種現(xiàn)象在其他代謝性肌病中也很常見(jiàn)，如多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥和線(xiàn)粒體腦肌病。

綜上所述，Danon病相對(duì)罕見(jiàn)，心臟移植手術(shù)是唯一有效的治療方法，通過(guò)MDT模式可以更全面、精細(xì)而深入地了解患者病情，制定出周詳?shù)耐饪浦委煼桨?。MDT可提高外科治療的有效性及安全性，值得臨床推廣。