王新香，張朝紅

(1.陜西省寶雞市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，陜西 寶雞 721000；2.陜西省寶雞市婦幼保健院婦科，陜西 寶雞 721000)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMS)是指由于機(jī)體子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體以外的位置而導(dǎo)致的一種較常見的婦科疾病。在育齡女性中，EMS的發(fā)生率可高達(dá)約10%[1]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為性交痛、月經(jīng)不調(diào)、下腹疼痛。而且，近年來，子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥的發(fā)病率也逐漸增加，該疾病嚴(yán)重影響了患者的日常生活和受孕需求[2]。雖然已有研究指出EMS屬于良性病變，但其生物學(xué)行為與惡性腫瘤非常相似，并認(rèn)為該疾病的發(fā)生與血管生成有著密切的關(guān)聯(lián)[3]。關(guān)于EMS的發(fā)病機(jī)制，目前以Sampson的“種植學(xué)說”認(rèn)可度最廣，該學(xué)說認(rèn)為子宮內(nèi)膜碎片脫落后，可通過輸卵管達(dá)到盆腔，并于鄰近盆腹膜、卵巢種植，從而引起了EMS[4]。而且，臨床研究表明，EMS患者的生殖內(nèi)分泌長期處于紊亂狀態(tài)，推測(cè)內(nèi)分泌紊亂可能是引起生殖功能障礙的重要因素[5]。鑒于此，本研究在分析EMS合并不孕癥患者內(nèi)分泌激素水平變化的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步篩選和初步確定可評(píng)估EMS合并不孕癥的有效臨床指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年7月至2019年7月我院收治的EMS患者400例，年齡為22～38歲，中位數(shù)為30歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)規(guī)定《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]；②入組前為接受任何形式治療；依從性好，知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等影響測(cè)定指標(biāo)表達(dá)水平類疾病；合并妊娠、哺乳或認(rèn)知功能障礙或精神類疾病的患者；②合并惡性腫瘤的患者。所有入組患者根據(jù)其是否合并不孕癥分成單純EMS組(215例)和合并不孕組(185例)，其中單純EMS組滿足如下條件：①EMS診斷明確，無不孕癥；②排卵周期正常；③近6個(gè)月內(nèi)無激素類藥物的應(yīng)用史；④入院前無EMS藥物治療史；合并不孕組滿足條件：①EMS診斷明確；②性生活正常，無避孕措施，1年內(nèi)無懷孕史，配偶性功能正常且精液正常；③近6個(gè)月內(nèi)無激素類藥物應(yīng)用史；④入院前無EMS藥物治療史。研究在本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書后開展。兩組患者年齡、EMS病程、體重指數(shù)(Body mass index，BMI)、臨床表現(xiàn)等一般資料間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 標(biāo)本采集：于患者月經(jīng)第2天或第3天，分別采集受檢者空腹靜脈血4 ml，置入非抗凝管中，室溫靜置2 h，3000 r/min離心4 min，分離血清，置4～6 ℃冰箱保存，24 h內(nèi)送檢。

1.2.2 指標(biāo)測(cè)定：采用化學(xué)免疫熒光法測(cè)定血清黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)、泌乳素(Prolactin，PRL)、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(Estradiol，E2)、睪酮(Testosterone，T)、胰島素(Insulin，INS)水平，試劑盒由江蘇菲亞生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書完成各個(gè)環(huán)節(jié)的操作。

表1 兩組患者一般資料比較

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血清內(nèi)分泌指標(biāo)水平比較 見表2。與單純EMS組相比，合并不孕組患者血清PRL、E2、T、INS水平明顯升高(P<0.05)，但血清LH和FSH水平升高不明顯，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 血清性激素及胰島素對(duì)EMS合并不孕癥的ROC曲線分析 見表3。ROC曲線下面積(Area under curve，AUC)，單獨(dú)檢測(cè)血清PRL、E2、T、INS的AUC分別為0.697、0.691、0.769、0.745，敏感性≥68.50%，特異度≥69.10%；四項(xiàng)聯(lián)合評(píng)價(jià)的AUC為0.825，敏感度85.95%，特異度86.51%，均顯著高于單獨(dú)檢測(cè)某一性激素指標(biāo)或胰島素。

表2 兩組患者血清內(nèi)分泌激素指標(biāo)比較

表3 血清性激素及胰島素EMS合并不孕癥的評(píng)估價(jià)值分析

2.3 血清PRL、E2、T、INS聯(lián)合評(píng)價(jià)EMS合并不孕癥與臨床診斷的一致性分析 以臨床診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，血清PRL、E2、T、INS聯(lián)合評(píng)價(jià)EMS合并不孕癥結(jié)果與臨床診斷一致性為0.724，一致性較高，診斷EMS合并不孕癥的靈敏度為85.95%，特異度為86.51%，準(zhǔn)確率為86.25%，陽性預(yù)測(cè)值為84.57%，陰性預(yù)測(cè)值為87.74%。

3 討 論

EMS雖然被認(rèn)為是一種良性病變，但部分特性(如凋亡抑制性、侵襲種植性、復(fù)發(fā)性、血管生成活性等)與惡性腫瘤類似，發(fā)病機(jī)制與內(nèi)分泌激素異常分泌密切相關(guān)[7]，內(nèi)分泌激素的紊亂對(duì)女性輸卵管、盆腔、卵巢功能均有不良影響[8-9]。本研究也證實(shí)，與單純EMS患者相比，EMS合并不孕癥患者的血清PRL、E2、T、INS水平明顯上調(diào)，內(nèi)分泌激素處于異?？簥^的狀態(tài)。受下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)控的性激素紊亂往往導(dǎo)致卵泡發(fā)育異常和卵子成熟度障礙，嚴(yán)重影響女性的受孕力。

EMS被認(rèn)為是一種雌激素依賴性疾病，E2是雌激素的一種，主要在卵巢顆粒細(xì)胞中，在芳香化酶的作用下，由雄激素轉(zhuǎn)化生成。雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)育有促進(jìn)作用，能促進(jìn)子宮內(nèi)膜出現(xiàn)增生期的改變(如內(nèi)膜血管、腺體等增生)，雌激素對(duì)子宮肌增生也有促進(jìn)作用，能使平滑肌收縮頻率、強(qiáng)度增加[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，相比單純EMS患者，EMS合并不孕癥患者的血清性激素(T，E2和PRL)明顯增高。雄激素(T)增加為雌激素(E2)的合成提供了更多的原料。同時(shí)，由于內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)芳香化酶表達(dá)量的增加和前列腺素酶的增加[11]，加強(qiáng)了由雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化作用，從而導(dǎo)致雌激素的異常升高。異常升高的雄激素和雌激素繼而影響卵泡的發(fā)育，使EMS患者的不孕發(fā)生率升高。此外，既往研究也發(fā)現(xiàn)，EMS患者大多伴有高泌乳素血癥，推測(cè)與血清E2分泌增加有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確[12]。PRL由腦垂體分泌，其血清含量變化主要受機(jī)體刺激因子、下丘腦泌乳素抑制因子的調(diào)節(jié)[13]，具有促進(jìn)乳腺發(fā)育的作用，通常情況下女性進(jìn)入月經(jīng)中期時(shí)PRL達(dá)峰值[14]。EMS合并不孕癥患者血清中的PRL持續(xù)偏高，是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增殖，引發(fā)不孕的另一重要因素。

胰島素樣生長因子(IGFs)是近年來細(xì)胞生物學(xué)研究的熱點(diǎn)，是一種具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞生長因子，可參與細(xì)胞的增殖、分化和代謝過程等生理過程。子宮具有比較完整的IGFs系統(tǒng)，雌激素和孕激素對(duì)IGFs系統(tǒng)具有調(diào)控作用，在雌孕激素的調(diào)控下，IGFs以旁分泌和自分泌方式調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的周期性變化[15]。EMS患者的子宮內(nèi)膜腺上皮的IGF異常高表達(dá)，在EMS的發(fā)生和發(fā)展中起到重要的作用[16]。IGFs通常包括IGF-1和IGF-2兩種形態(tài)。現(xiàn)代一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)INS與IGF-1和IGF-2具有相似的結(jié)構(gòu)與功能，且具有相同的基因來源，能與彼此受體結(jié)合，故將其歸為IGFs家族成員[17]。本研究結(jié)果顯示，合并不孕癥患者血清INS水平異常增高，與以往報(bào)道EMS患者體內(nèi)IGF-1變化情況相一致，不僅印證了INS與IGF-1具有相似生物學(xué)活性，且表明EMS是一種生物學(xué)行為與惡性腫瘤非常相似的良性細(xì)胞增生，而IGFs系統(tǒng)在EMS的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的調(diào)控作用。

值得一提的是，在檢測(cè)EMS合并不孕癥患者的內(nèi)分泌激素變化的基礎(chǔ)上，本研究對(duì)性激素和胰島素在子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥診斷中的價(jià)值進(jìn)行了探討。采用ROC曲線分析，認(rèn)為血清PRL、E2、T、INS均對(duì)EMS合并不孕的評(píng)價(jià)具有一定價(jià)值。而且，四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合分析的診斷價(jià)值更高，初步篩選到了鑒定EMS合并不孕癥的有效指標(biāo)，為實(shí)現(xiàn)EMS有效的臨床干預(yù)和治療提供了依據(jù)。