上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海 201620

乳腺癌因其發(fā)病率與致死率較高而備受女性關(guān)注［1］。超聲作為乳腺篩查的首選，隨著超聲儀器的更新以及女性對(duì)自身健康重視程度的提高，乳腺病變的檢出率不斷上升。除乳腺腫塊之外，許多乳腺非腫塊型病變（non-masslike lesion，NML）也不斷被發(fā)現(xiàn)［2-3］。既往研究［4-5］表明，超聲能較早發(fā)現(xiàn)乳腺NML，然而鑒別良惡性能力較低。超聲造影能夠提高其診斷效能，然而病例有限以及乳腺NML的異質(zhì)性使得目前尚無統(tǒng)一的診斷指標(biāo)［6-7］。據(jù)此，本研究擬通過增加患者例數(shù)并采用乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）分類，探討超聲造影BI-RADS分類方法能否提高對(duì)乳腺NML良惡性的診斷效能。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2017年10月—2019年5月就診于上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)的乳腺NML患者182例，均為女性，年齡30～85歲，平均年齡（49.57±13.84）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)［4］：① 乳腺（導(dǎo)管或腺體）結(jié)構(gòu)扭曲且兩個(gè)不同切面無明顯占位效應(yīng)；② 導(dǎo)管或腺體內(nèi)無明顯邊界的可疑或片狀低回聲區(qū)伴或不伴鈣化（導(dǎo)管或腺體內(nèi)）、導(dǎo)管擴(kuò)張、病變后方聲像改變；③ 所有病灶均經(jīng)穿刺或手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 超聲顯示有明確邊界的病灶；② 病灶兩個(gè)不同切面具有占位效應(yīng)。所有患者造影檢查前均知情同意并簽署造影檢查知情同意書。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 儀器與方法

采用日本Toshiba公司的Aplio 500彩色多普勒超聲診斷儀，使用14L8高頻探頭（頻率8～14 MHz），對(duì)比諧波成像模式下行超聲造影，機(jī)械指數(shù)為0.06，造影劑為意大利Bracco公司的聲諾維（SonoVue）?；颊呷⊙雠P位，雙臂舉過頭頂以充分暴露胸部。

先行常規(guī)超聲檢查乳腺，選擇合適的切面（顯示病灶最大、血流較豐富的切面）后固定探頭，囑患者平靜呼吸，進(jìn)入造影模式，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注4.5 mL造影劑，隨后推注5 mL 0.9% NaCl溶液，造影劑推注即刻開始計(jì)時(shí)，存儲(chǔ)顯影過程約3 min并進(jìn)行圖像分析。

1.3 圖像分析

所有圖像均由2名具有5年以上超聲造影診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師獨(dú)立分析并得出結(jié)論，結(jié)論不同時(shí)，在上級(jí)醫(yī)師（副主任醫(yī)師以上）指導(dǎo)下進(jìn)行診斷。

行常規(guī)超聲觀察病灶內(nèi)部回聲、病灶后方特征、微鈣化、病灶鄰近導(dǎo)管變化以及結(jié)構(gòu)扭曲情況［8］。醫(yī)師根據(jù)第5版BI-RADS以及對(duì)病灶的懷疑程度進(jìn)行分類［9-10］。由于乳腺NML均無明顯邊界，并呈不規(guī)則形態(tài)，因此所有乳腺NML均在4類以上。本研究將乳腺NML分為BI-RADS 4a（75例）、4b（64例）、4c（27例）和5類（16例）。以4a與4b類作為良惡性病變的超聲診斷臨界。

超聲造影觀測(cè)指標(biāo)包括：① 增強(qiáng)程度（等或低增強(qiáng)、高增強(qiáng)）；② 增強(qiáng)均勻度（均勻、不均勻）；③ 增強(qiáng)后病灶大小（增大、不變或減?。?；④ 病灶顯影時(shí)間（早、等或晚）；⑤增強(qiáng)后病灶周邊情況（放射性增強(qiáng)、無放射性增強(qiáng)）；⑥ 病灶穿支血管（有、無）。分析超聲造影良惡性病變之間的差異，建立logistic回歸方程篩選有效指標(biāo)。以此為依據(jù)，對(duì)病灶進(jìn)行BI-RADS分類：完全不符合惡性指標(biāo)判定為3類；符合1項(xiàng)指標(biāo)判定為4a類；符合2項(xiàng)指標(biāo)判定為4b類；符合3項(xiàng)指標(biāo)判定為4c類；符合4項(xiàng)及以上指標(biāo)判定為5類［11］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析軟件使用SPSS 22.0，采用Pearson或似然比χ2檢驗(yàn)比較乳腺NML良惡性超聲造影特征差異。以穿刺或手術(shù)后病理學(xué)檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，建立以超聲造影特征為變量的logistic回歸方程。采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較常規(guī)超聲與超聲造影的診斷分類。根據(jù)常規(guī)超聲BI-RADS分類及超聲造影BI-RADS分類繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病理學(xué)檢查結(jié)果

所有乳腺NML中，良性病變93例，惡性病變89例。不同病理學(xué)類型見表1。其中其他類型良性病灶包括化膿性炎性反應(yīng)2例，漿細(xì)胞性乳腺炎2例，良性葉狀腫瘤1例，泌乳性腺瘤1例，其他類型惡性病變包括惡性葉狀腫瘤1例，纖維腺瘤伴不典型增生1例。

表1 乳腺NML的組織病理學(xué)類型

2.2 乳腺NML良惡性病灶的超聲造影特征比較

比較所有病灶的超聲造影特征，結(jié)果顯示，良惡性病灶的增強(qiáng)強(qiáng)度、造影后病灶大小、周邊放射性增強(qiáng)與否、病灶顯影時(shí)間、有無穿支血管間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 良惡性病灶的超聲造影特征比較

建立以超聲造影特征為自變量，穿刺或手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果為因變量的logistic回歸方程，參數(shù)賦值定義見表3。

乳腺超聲造影單獨(dú)診斷時(shí)，回歸方程為：Logit（p）=-3.872+1.982X1+2.216X4+1.362X5+2.468X6。

logistic回歸分析篩選出與惡性病灶相關(guān)的超聲造影指標(biāo)包括高增強(qiáng)、顯影早于周圍組織、周邊呈放射狀增強(qiáng)、有穿支血管。

表3 乳腺NML超聲造影特征賦值

2.3 常規(guī)超聲與超聲造影診斷效能比較

以獲得的4項(xiàng)參數(shù)為惡性病變?cè)\斷依據(jù)對(duì)病灶進(jìn)行分類，并與常規(guī)超聲分類進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，惡性病變中75.28%（67/89）被常規(guī)超聲判定為BI-RADS 4b類以上，診斷為惡性，經(jīng)過超聲造影BI-RADS分類后，惡性病變中93.26%（83/89）診斷為惡性（圖1）；良性病變中56.99%（53/93）的患者被常規(guī)超聲診斷為良性，而經(jīng)過超聲造影BI-RADS分類后，73.12%（68/93）的病灶判定為BI-RADS 4a類以下，其中32例降為BI-RADS 3類，被診斷為良性（圖2）。常規(guī)超聲與超聲造影分類之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

圖1 典型病例1（女性，61歲，導(dǎo)管原位癌）超聲聲像圖

圖2 典型病例2（女性，70歲，硬化性腺病）超聲聲像圖

表4 常規(guī)超聲與超聲造影對(duì)乳腺NML診斷分類結(jié)果

以穿刺或病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，BIRADS分類4a與4b類為臨界建立ROC曲線（圖3），結(jié)果顯示，常規(guī)超聲BI-RADS分類診斷惡性病變的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為75.28%、56.98%、65.93%、62.62%、70.67%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.661（95% CI：0.582～0.741）；超聲造影BI-RADS分類診斷惡性病變的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為93.26%、74.19%、83.52%、76.15%、92.00%，AUC為0.837（95% CI：0.775～0.899）。

圖3 常規(guī)超聲及超聲造影ROC曲線

3 討 論

過去幾年間，乳腺癌的發(fā)病率與致死率仍高居女性癌癥之首［1，12］。乳腺NML占乳腺疾病的9%，同樣不可忽視［13］。然而乳腺NML的異質(zhì)性（包括纖維化、乳腺炎、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、導(dǎo)管原位癌、浸潤(rùn)性小葉癌或浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌）使得超聲表現(xiàn)各異，診斷困難［3］。既往研究［2，14］表明，通過對(duì)乳腺NML的常規(guī)超聲特征進(jìn)行BI-RADS分類有助于乳腺NML的臨床管理，且常規(guī)超聲檢查具有較高的靈敏度，但特異度較低［4-5］。超聲造影通過顯示病變部位的微血管特征能夠提高乳腺NML的鑒別診斷準(zhǔn)確率［6-7］。由于患者例數(shù)有限且乳腺NML病理學(xué)類型復(fù)雜，使得目前尚無統(tǒng)一的超聲特征性指標(biāo)及方法用于指導(dǎo)患者的臨床管理。

本研究通過比較乳腺NML的常規(guī)超聲與超聲造影BI-RADS分類等級(jí)，結(jié)果顯示，惡性病變中超聲造影可提高病灶的BI-RADS分類等級(jí)，有助于進(jìn)一步治療；同時(shí)在良性病變中超聲造影可降低病灶的BI-RADS分類等級(jí)，可短期內(nèi)隨訪以減少穿刺。ROC曲線結(jié)果顯示，超聲造影能夠提高乳腺NML的診斷效能（超聲造影AUCvs常規(guī)超聲AUC為0.837vs0.661）。

乳腺NML病理學(xué)類型復(fù)雜，使得其常規(guī)超聲特征各異、診斷特異度較低［5，15］。彩色多普勒超聲可通過檢測(cè)血流信號(hào)對(duì)乳腺NML進(jìn)行鑒別診斷［8］，但彩色多普勒超聲對(duì)小血管和低速血流的檢測(cè)靈敏度有限［16］。乳腺的惡性病灶與新生血管有關(guān)［17］，超聲造影能夠借助微泡在血管內(nèi)的流動(dòng)使背向散射增強(qiáng)，提高低流量、低流速血管的顯影能力［18-19］。本研究通過分析乳腺NML的超聲造影灌注特征，結(jié)果顯示，乳腺NML惡性病灶主要表現(xiàn)為高增強(qiáng)，周邊呈放射性增強(qiáng)，病灶顯影時(shí)間早于周圍正常乳腺組織，病灶內(nèi)多有穿支血管，與相關(guān)研究［7］結(jié)果一致。同時(shí)增加患者例數(shù)后發(fā)現(xiàn)造影前后病灶大小在乳腺NML良惡性病灶中差異顯著。惡性病變?cè)煊昂蟛≡罘秶龃?，可能與病灶的血管侵襲性有關(guān)［20］。然而通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，造影前后病灶大小變化并非乳腺NML診斷惡性病變的獨(dú)立因素。可能的原因是良性病灶中肉芽腫性炎的存在，而炎性反應(yīng)的新生血管使得16例肉芽腫性炎中93.75%（15/16）造影后病灶范圍增大。既往研究顯示，造影后乳腺NML病灶的均勻度在良惡性病變之間存在差異，但非診斷惡性病變的獨(dú)立因素［6］。本研究通過增加患者例數(shù)發(fā)現(xiàn)，造影后病灶的均勻度在良惡性病變之間無明顯差異。分析原因可能是增加患者使得不同病理學(xué)類型的乳腺NML增加，良性病變中62.5%（10/16）的肉芽腫性炎以及63.89%（23/36）的腺病造影后均呈現(xiàn)不均勻表現(xiàn)。

此外，本研究也存在一定不足，良性病變中仍有18例超聲造影BI-RADS分類判定為4b類（6例導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，1例化膿性乳腺炎，1例漿細(xì)胞性乳腺炎，1例良性葉狀腫瘤，6例肉芽腫性炎，3例腺?。?，主要表現(xiàn)為造影后呈高增強(qiáng)伴顯影早于周圍組織或伴放射狀增強(qiáng)或伴病灶內(nèi)穿支血管顯影；6例超聲造影BI-RADS分類判定為4c類（1例化膿性乳腺炎，5例肉芽腫性炎），表現(xiàn)為造影后呈高增強(qiáng)、顯影早于周圍組織伴放射狀增強(qiáng)或伴病灶內(nèi)穿支血管顯影。上述患者中由于炎性反應(yīng)或瘤樣變的存在使病變內(nèi)血管呈異質(zhì)性改變而無法與惡性病灶相鑒別。惡性病變中仍有6例超聲造影BI-RADS分類判定為4a類（4例浸潤(rùn)性乳腺癌，1例纖維腺病伴不典型增生，1例黏液癌），超聲造影僅表現(xiàn)為高增強(qiáng)或顯影早于周圍組織。分析原因，可能為病變形態(tài)較?。ú≡罘秶? cm左右），使得醫(yī)師無法從肉眼觀測(cè)到其細(xì)微變化；此外，2例特殊類型的惡性病變使得超聲造影缺乏特殊征象而造成誤診。通過增加患者例數(shù)進(jìn)一步分析不同病理學(xué)類型的乳腺NML病變，有望避免上述誤診。

綜上所述，采用超聲造影BI-RADS分類有助于提高乳腺NML的診斷效能，減少穿刺，指導(dǎo)醫(yī)師更好地進(jìn)行臨床管理。