崔清洋，桑桂梅，曹銀利，尚云，唐成和

復合型甘油激酶缺乏癥（complex glycerol kinase deficiency，CGKD）是一種呈X-連鎖隱性遺傳的相鄰基因綜合征，通常由Xp21染色體位點的部分缺失發(fā)展而來，包括導致甘油激酶缺乏癥（glycerol kinase deficiency，GKD，OMIM# 307030）、先天性腎上腺發(fā)育不良（adrenal hypoplasia congenita，AHC，OMIM# 300200）、杜氏肌營養(yǎng)不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD，OMIM# 310200）和智力殘疾等多種發(fā)育缺陷的基因［1-3］，常被誤診為其中的一種疾病。CGKD的癥狀與基因缺失的程度有關，可以在出生早期發(fā)病，男性發(fā)病占絕大多數(shù)。CGKD診斷主要依據(jù)臨床和實驗室檢查結(jié)果，確診主要依據(jù)基因檢測發(fā)現(xiàn)Xp21位點缺失，并且可識別女性攜帶者。AHC癥狀較為嚴重，如不予以及時治療，可在新生兒期死亡，而GKD癥狀一般為AHC掩蓋；DMD早期可無明顯的癥狀，僅在實驗室檢查結(jié)果中體現(xiàn)。本文回顧性分析了1例新生兒期CGKD患兒的臨床資料和基因檢測結(jié)果，以期加強臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 病例簡介

患兒，男，12 d，因嗆水后哭鬧、拒乳1 d，加重伴心律失常0.5 d而于2019-11-22入住新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院。1 d前患兒嗆水后出現(xiàn)哭鬧不安，伴喉鳴及拒乳，無發(fā)熱，無嘔吐泡沫及呼吸急促，無四肢抖動及意識障礙，就診于當?shù)蒯t(yī)院，診斷為“新生兒重癥肺炎；新生兒高膽紅素血癥；心肌損害；新生兒低血糖？休克”，予以鼻導管吸氧，碳酸氫鈉擴容糾酸、頭孢哌酮舒巴坦及炎琥寧抗炎后喉鳴減輕；0.5 d前患兒出現(xiàn)心率加快（160次/min），伴血氧飽和度（SpO2）下降（具體數(shù)值不詳）及皮膚發(fā)紺，予以經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nCPAP）輔助通氣后SpO2上升至90%以上，但40 min后心率下降至56次/min，且SpO2亦下降，予以胸外心臟按壓、復蘇囊加壓輔助通氣及腎上腺素和阿托品升高心率后，心率上升至90次/min，SpO2維持在85%左右，為進一步診治由本院120接診至本科?；純合档诙サ诙a(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生時無產(chǎn)傷史，Apgar評分不詳。父母體健，非近親結(jié)婚?；純航憬?歲，體健。入院體格檢查：一般情況較差，反應較差，皮膚稍黃染，前囟平軟，氣管插管狀態(tài)，口唇稍發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，心率82次/min、律齊，心音稍低鈍，腹部查體無異常，四肢肌張力及肌力可，原始反射未引出。外院實驗室檢查結(jié)果：肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）99 U/L（參考范圍：9～50 U/L），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）603 U/L（參考范圍：15～40 U/L），總膽紅素（TBiL）179 μmol/L（參考范圍：0～25 μmol/L），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）1 125 μmol/L（參考范圍：10～60 μmol/L），總膽汁酸（TBA）23 μmol/L（參考范圍：0～10 μmol/L）；心肌酶：乳酸脫氫酶（LDH）1 666 U/L（參考范圍：313～618 U/L），肌酸激酶（CK）27 343 U/L（參考范圍：55～170 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）1 400 U/L（參考范圍：0～25 U/L）。入院后實驗室檢查：床旁心電圖提示室性心動過速（呈快慢交替，心率快時血壓下降，心率慢時血壓正常）；動脈血氣分析：pH 7.51，氧分壓（PO2）183 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）（參考范圍：80～100 mm Hg），二氧化碳分壓（PCO2）19.2 mm Hg（參考范圍：35～45 mm Hg），K+7.6 mmol/L（參考范圍：3.5～5.5 mmol/L），Na+131 mmol/L（參考范圍：135～145 mmol/L），Ca2+0.85 mmol/L（參考范圍：1.17～1.29 mmol/L），Cl-95 mmol/L（參考范圍：99～107 mmol/L），血乳酸（Lac）3.1 mmol/L（參考范圍：0.5～1.7 mmol/L），堿剩余（BE-）4.5 mmol/L（參考范圍：-3.0～3.0 mmol/L），碳酸氫鹽15 mmol/L（參考范圍：22～26 mmol/L），提示過度通氣及AG增高型代謝性酸中毒并呼吸性堿中毒；電解質(zhì)：Na+122 mmol/L（參考范圍：137～147 mmol/L），K+8.0 mmol/L（參考范圍：3.5～5.3 mmol/L），Cl-89.2 mmol/L（參考范圍：98～107 mmol/L），Ca2+2.11 mmol/L（參考范圍：2.08～2.8 mmol/L），P 2.39 mmol/L（參考范圍：0.81～1.15 mmol/L），Mg2+1.11 mmol/L（參考范圍：0.7～1.0 mmol/L）；肝功能：ALT 174 U/L，AST 780 U/L，TBiL 165.9 μmol/L，總蛋白（TP）70 g/L（參考范圍：65～85 g/L），白蛋白（ALB）42 g/L（參考范圍：40～55 g/L），γ-GT 1 014 μmol/L；心肌酶：LDH 9 840 U/L，CK 68 000 U/L，CK-MB 2 320 U/L；肌紅蛋白（MYO）11 210 ng/ml（參考范圍：0～121 ng/ml），肌鈣蛋白I（cTnI）0.230 ng/ml（參考范圍：0～0.034 ng/ml），B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）42 900 pg/ml（參考范圍：0～250 pg/ml）。血常規(guī)、腎功能及凝血六項未見異常。胸片提示雙肺紋理模糊；心臟彩超提示肺動脈壓力41 mm Hg，左房室瓣及右房室瓣關閉不全（中度）；復查心臟彩超提示左房室瓣關閉不全。入院診斷為：（1）新生兒肺炎；（2）新生兒陣發(fā)性室性心動過速；（3）心肌損害；（4）心功能不全；（5）新生兒電解質(zhì)紊亂；（6）進行性肌營養(yǎng)不良。給予呼吸支持、抗感染、抗心律失常、保肝、營養(yǎng)心肌、糾正電解質(zhì)紊亂及靜脈營養(yǎng)治療和調(diào)整呼吸機參數(shù)。針對心律失常的治療：先給予阿托品0.01～0.03 mg/kg升高心率，但心率較快上升至242次/min，也較快下降至70～80次/min，再予以利多卡因復律，約1 h后仍未復律，給予葡萄糖酸鈣對抗K+心肌毒性1 h后復律，心率維持在160次/min左右。因不能排除遺傳代謝病可能，送檢血及尿標本并行串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜-質(zhì)譜檢查，結(jié)果提示尿甘油明顯升高，達309.5 μmol/L（參考范圍：0～20.2 μmol/L），隨機腎上腺皮質(zhì)功能二項結(jié)果顯示皮質(zhì)醇2 μg/dl（參考范圍：5～25 μg/dl），促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）258 pg/ml（參考范圍：0～46 pg/ml），結(jié)合電解質(zhì)和外院CK及本院CK檢查結(jié)果，臨床診斷為CGKD，因家庭經(jīng)濟困難患兒家屬要求出院，也未予以激素口服治療。

患兒出院1 d后因發(fā)熱0.5 d再次入院，入院當天外送患兒及其父母和姐姐外周血標本至北京康旭醫(yī)學檢驗所行基因檢測。入院后給予抗感染治療后發(fā)熱緩解，繼續(xù)補充3%氯化鈉溶液糾正低鈉血癥，但收效甚微，仍未使用糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素。進一步檢查：顱腦及雙側(cè)腎上腺MRI未見異常；皮質(zhì)激素兩項3次檢查：8：00皮質(zhì)醇22 μg/dl（參考范圍：5～25 μg/dl），ACTH 124 pg/ml（ 參 考 范 圍：0～46 pg/ml）；16：00皮質(zhì)醇 26.8 μg/dl（參考范圍：2.5～12.5 μg/dl），ACTH 93 pg/ml（參考范圍：0～23 pg/ml）；24：00皮質(zhì)醇24 μg/dl（參考范圍：1～8 μg/dl），ACTH 82.6 pg/ml；1 周后復查皮質(zhì)激素兩項3次檢查：8：00皮質(zhì)醇14 μg/dl，ACTH 64 pg/ml；16：00 皮 質(zhì) 醇 20.3 μg/dl，ACTH 668 pg/ml，24：00皮質(zhì)醇17 μg/dl，ACTH 141.0 pg/ml，均提示皮質(zhì)醇未見明顯異常，但ACTH不同程度升高。高血壓四項（腎素、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ和醛固酮）均未見異常。外送血標本經(jīng)全外顯子測序并通過CNV Seq驗證發(fā)現(xiàn)受檢者及其母親Xp21.3-p21.1（chrX:25093883-34157184）區(qū)域存在缺失變異，長度約為9.063 Mb，缺失區(qū)域內(nèi)基因包括MIR548F5、IL1RAPL1、FTHL17、MAGEB2、MAGEB3、GK、CXorf21、MAGEB5、VENTXP1、NR0B1、MAGEB1、PPP4R3CP、MAGEB4、MAGEB18、MIR4666B、DCAF8L1、FAM47A、MIR3915、MAGEB6、DCAF8L2、TAB3-AS1、TAB3、MAGEB10、DMD、MIR6134，未發(fā)現(xiàn)受檢者父親及其姐姐存在上述變異。上述缺失基因收錄在OMIM數(shù)據(jù)庫中的致病基因有IL1RAPL1、GK、NR0B1和DMD，且這4個基因全部整體缺失。至此，患兒CGKD診斷明確，因國內(nèi)無氟氫可的松，出院后患兒口服醋酸氫化可的松（上海上藥信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號：019190902），每次10～20 mg/m2，2次/d，后復查Na+較前稍升高（見表1）。

2 討論

相鄰基因綜合征由相鄰多個基因位點缺失所致，通常為偶發(fā)，可通過高分辨率核型分析或熒光原位雜交（FISH）診斷。相鄰基因綜合征相關的基因位于常染色體或性染色體上。常染色體相鄰基因綜合征（如22q11.2微缺失綜合征和WAGR綜合征-腎母細胞瘤、無虹膜和生長遲緩）通常有特征性臨床表現(xiàn)，與特定代謝模式無關。CGKD是一種由Xp21染色體部分缺失引起的相鄰基因綜合征，目前尚無本病發(fā)病率的報道，但范瑞等［4］通過分析截至目前已報道的百例男性病例發(fā)現(xiàn)，其癥狀取決于缺失基因片段的大?。?］。AHC、DMD和GKD的基因位點距離最近，組合的形式常有AHC-GKDDMD、AHC-DMD、DMD-GKD，其中以復合型AHC-GKDDMD最為常見。

與常染色體相鄰基因綜合征不同，CGKD無特殊的畸形特征，患者多為男性，女性通常是無癥狀攜帶者，但女性可能有輕度至中度智力殘疾，部分患者可能表現(xiàn)出CGKD的臨床特征（如核型為45，X的Turner綜合征患者）。

本例患兒入院前及入院時因明顯的高肌酸激酶血癥首先考慮DMD，且患兒出生時Na+、K+未見異常，入院時單純高鉀血癥及低鈉血癥而無皮膚色素沉著不易與腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不良相關聯(lián)，通過新生兒常規(guī)遺傳代謝病篩查才得以確診。

GKD的GK基因位于Xp21.3，長度約為98.1 kb，包括21個外顯子，編碼甘油激酶（糖異生途徑的限速酶）。目前已發(fā)現(xiàn)的GK基因超過20種變異。AHC的NR0B1基因位于Xp21-Xp21.2，長度約為25.18 kb，包含2個外顯子，編碼孤兒核受體，存在于正在發(fā)育的腎上腺、性腺、下丘腦和垂體［6］。DMD基因是人類基因組中最大的基因之一，位于Xp21.2，長度約為2.26 Mb，包含79個外顯子，60%的變異為大片段缺失，罕見部分重復、小缺失及單堿基替代變異［7］。IL1RAPL1基因位于Xp21.3-Xp22.1，長度約為1.39 kb，包含11個外顯子，與DMD基因比鄰，在神經(jīng)系統(tǒng)高表達，與認知及精神發(fā)育有關［8］。

AHC是由位于X染色體上的DAX1基因（或NR0B1基因）缺失引起，可導致礦物質(zhì)和糖皮質(zhì)激素缺乏，但二者通常為CGKD的首發(fā)癥狀。AHC一般出現(xiàn)于出生后的最初幾個月，常經(jīng)過一段無癥狀時期，很少出現(xiàn)在兒童時期。AHC起病急，癥狀包括嘔吐、發(fā)育不良、脫水、低血糖發(fā)作及由鹽耗過多引起的休克。由于鹽皮質(zhì)激素缺乏癥比其他激素缺乏癥更為嚴重，出現(xiàn)時間也更早，因而耗鹽癥狀通常是AHC的首要表現(xiàn)。

AHC患者的生化檢查通常示脫水、低鈉血癥、高鉀血癥、酸中毒和低血糖，血清糖皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素和雄激素水平極低，而血ACTH水平升高，或給予外源性ACTH后，血清皮質(zhì)醇水平無升高。AHC患者可因垂體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加而出現(xiàn)色素沉著。本例患兒有脫水、休克、低鈉血癥及高鉀血癥，隨機皮質(zhì)醇下降，ACTH升高， 盡管顱腦及雙側(cè)腎上腺MRI無異常，無皮膚色素沉著表現(xiàn)，但基因結(jié)果證實NR0B1基因整體缺失，結(jié)合低鈉及高鉀血癥，支持AHC的臨床診斷。

表1 患兒肝功能、電解質(zhì)及心肌酶變化Table 1 Changes of liver function，electrolytes and myocardial enzymes in the neonatal patient

本病男嬰早期表現(xiàn)為睪丸小或下丘腦和垂體混合起源的低促性腺素性功能減退引起的隱睪［9］；血清黃體生成素、卵泡刺激素和睪酮水平極低，且單次促性腺激素釋放激素注射反應低下，但其他垂體激素分泌正常；青春期前睪丸的組織學圖像正常，青春期后睪丸結(jié)構(gòu)異常，伴間質(zhì)細胞增生，同時由于精子發(fā)生過程中可能出現(xiàn)異常而導致無精癥［10］。罹患本病的男性青春期延遲，甚至可能不會出現(xiàn)第二性征，除非提供外源性激素供應，但其不育不能用任何方法治愈。本病女性攜帶者可能沒有任何癥狀，但也可能存在青春期延遲。

甘油激酶催化甘油磷酸化反應生成磷酸甘油，在糖異生和游離脂肪酸再合成中是必需的。GKD患者在少年期或成年期由于能量平衡紊亂而發(fā)病。能量平衡紊亂的嚴重程度處于變化中，表現(xiàn)為從成年期無癥狀的高糖血癥到兒童期危及生命的代謝危象［11］。GKD通常在年輕患者中癥狀更嚴重，但當與AHC相關時，腎上腺功能不全可能與GKD癥狀相似。GKD的癥狀最常發(fā)生在2～7歲，患兒可能出現(xiàn)嘔吐、代謝性酸中毒、酮癥性低糖血癥、進行性嗜睡或意識不清等癥狀。低糖血癥、酮癥酸中毒和癲癇發(fā)作是GKD的三聯(lián)征，而該病的發(fā)作通常出現(xiàn)在分解代謝情況下，如運動、進食過少、感染或其他嚴重疾病。由于大腦對葡萄糖的需求量與肝臟輸出量成比例，因此兒童患者更容易出現(xiàn)低糖血癥。

GKD最顯著的表現(xiàn)是血及尿液中甘油明顯升高［1，12］。甘油檢測不是常規(guī)流程，普通實驗室方法不能區(qū)分甘油和三酰甘油，只有血中三酰甘油水平非常高的患者才會檢測。甘油酶活性可在白細胞、培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞及肝、腎、小腸細胞和羊膜細胞等多種細胞中檢測出。禁食、生酮飲食或運動試驗等激發(fā)試驗不推薦采用，因其不能闡明任何病因，且可能導致嚴重的并發(fā)癥。突變攜帶者通常無癥狀，但其血中甘油水平可能略有升高，患者可能對禁食更為敏感。本例患兒在本院新生兒科住院期間無低糖血癥，與文獻報道不符，但尿中甘油水平明顯升高，與文獻報道一致［4］。

DMD屬于退行性肌肉疾病，具有X-連鎖隱性遺傳特征，是兒童最常見的肌營養(yǎng)不良，病情呈進行性發(fā)展。DMD是由位于Xp21.2位點的編碼抗萎縮蛋白的基因突變所致，可致進行性肌無力。DMD最初的癥狀發(fā)生在兒童早期，但部分癥狀如抬頭落后可出現(xiàn)于嬰兒期。DMD患兒開始步行的平均月齡為18個月，患病男孩表現(xiàn)出蹣跚的步態(tài)、腳趾走路和Gowers征，小腿肌肥大且可能有疼痛；到12歲時，患病男孩通常會喪失行走能力，需要輪椅才能移動。DMD所致肌無力涉及所有肌群，但眼外肌和遠端肌功能通常不受影響，對于年齡較大的兒童，需要呼吸支持；同時肌功能不全會伴有攣縮和脊柱側(cè)凸。

除了呼吸功能不全，另一個威脅DMD患者生命的因素是心血管問題，如擴張型心肌病和心律失常［13-14］。呼吸功能不全和心血管疾病是導致DMD患者在20歲或30歲死亡的主要原因。DMD患者也可能伴發(fā)智力遲鈍，但程度通常較輕。DMD患者的血清 CK水平升高（15 000～3 5000 U/L）［15］，在出生時也是如此，與肌肉退化有關。女性攜帶者通常沒有DMD的臨床癥狀，但80%的攜帶者血清CK水平升高。本例患兒轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，為早期診斷肌營養(yǎng)不良的重要線索，臨床遇到持續(xù)的轉(zhuǎn)氨酶升高而不能用肝病解釋時，應考慮到肌肉病的可能［16］。

相鄰基因綜合征是新發(fā)現(xiàn)的遺傳病綜合征，需要對每一個參與缺失的基因進行詳細的分析，以了解每種綜合征的癥狀機制。在基因測序方興未艾的時代本病基因診斷并不困難。同時，臨床醫(yī)生需要了解該病的復雜特征，以便盡早做出正確及全面的診斷。

作者貢獻：崔清洋進行文章的構(gòu)思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集及整理，撰寫論文；桑桂梅、曹銀利、尚云進行論文的修訂；唐成和負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。