許書琳，吳 京，婁加陶

上海市胸科醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海200030

據(jù)世界衛(wèi)生組織下屬國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺癌已成為全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷精進(jìn)，肺癌的檢出率逐年上升。由于大多數(shù)肺癌患者被確診時已屬于中晚期，再加之治療手段相對有限，該類患者的5 年生存率仍徘徊在10%～17%[2-3]。同時，有研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，治療手段造成的不良反應(yīng)可嚴(yán)重影響患者的心理狀況，且其心理彈性水平與生活質(zhì)量（quality of life，QOL）呈正相關(guān)，而消除患者的心理障礙則可有助于其長期生存。因此，如何提高患者的QOL 及生存年限成為了臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。據(jù)相關(guān)研究[6]顯示，癌性貧血是影響肺癌預(yù)后的并發(fā)癥之一，且腫瘤自身生長、骨/腦轉(zhuǎn)移、治療手段、營養(yǎng)及機(jī)體免疫功能等均與貧血的發(fā)生密切相關(guān)。臨床上，貧血的主要癥狀包括倦怠、耳鳴、氣喘、食欲不振、心悸、頭痛等。嚴(yán)重的貧血可損害患者的身體功能，降低其治療信心，造成治療延長或中斷[7]。本研究旨在探討肺癌患者臨床資料和貧血發(fā)生的關(guān)系，以期為改善肺癌患者的預(yù)后提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2013 年8 月—2014 年11 月于上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院收治的246 例肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的病理診斷報告。②基本資料完整。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測齊全。④在本院完成了全程治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時有血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全和感染。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集及分組 對入組肺癌患者的資料收集如下：①基本資料，包括年齡、性別。②臨床病理特征，包括腫瘤分期、病理分型、體力狀態(tài)評分、原發(fā)疾病及繼發(fā)疾病。③選擇的抗腫瘤治療方案，包括手術(shù)治療、靶向藥物治療、鉑類藥物和非鉑類藥物放射/化學(xué)治療（放化療）。④實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血紅蛋白、血清白蛋白、血清鐵蛋白、糖化血紅蛋白、血清鐵、維生素B12、葉酸和乳酸脫氫酶。

根據(jù)患者完成抗腫瘤治療后的血紅蛋白水平，將其分為貧血組（175 例，其中應(yīng)用鉑類藥物行放化療者132 例）和非貧血組（71 例，其中應(yīng)用鉑類藥物行放化療者33例）。根據(jù)患者的生存年限（即從確診到死亡的時間），將其分為生存組（34 例，生存年限≥5 年）和死亡組（212例，生存年限＜5 年）。

1.2.2 貧血和低白蛋白血癥的判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南》（2015—2016 版）[8]，定義男性血紅蛋白濃度低于12.0 g/dL、女性低于11.0 g/dL 為貧血；且腫瘤貧血嚴(yán)重程度被劃分為4 個等級：1 級（輕度），≥ 9.0 g/dL；2 級（中度），≥ 6.0 g/dL 且＜9.0 g/dL；3 級（重度），≥3.0 g/dL 且＜6.0 g/dL；4 級（極重度），＜3.0 g/dL。根據(jù)國家衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（WS/T 404.2-2012）規(guī)定，血清白蛋白＜35 g/L 被定義為低白蛋白血癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的定量資料以±s 表示，采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行分析；不符合正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。定性資料以頻數(shù)（百分率）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。采用Spearman 相關(guān)系數(shù)對應(yīng)用鉑類藥物放化療的貧血患者的腫瘤分期、體力狀態(tài)評分、繼發(fā)疾病和血清白蛋白水平與血紅蛋白水平的相關(guān)性進(jìn)行分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)系數(shù)r 在|0.3|＜r＜|0.8|取值范圍內(nèi)表示存在相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤治療后患者的貧血情況分析

本研究對治療后肺癌患者發(fā)生貧血的嚴(yán)重程度進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果顯示有71.1%（175/246）的患者出現(xiàn)貧血，其中輕度貧血占84.0%、中度貧血占13.7%、重度貧血占2.3%。

2.2 抗腫瘤治療方案與患者的貧血情況分析

采用χ2檢驗(yàn)對患者的抗腫瘤治療方案進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果（表1）顯示2 組患者選擇使用放化療方案進(jìn)行抗腫瘤治療間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.035），其中應(yīng)用鉑類藥物放化療方案與非鉑類藥物放化療方案進(jìn)行治療的患者在術(shù)后發(fā)生貧血的比率為4.3:1，繼而推測鉑類藥物更易導(dǎo)致患者在術(shù)后發(fā)生貧血，且該2 種放化療方案間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。

表1 貧血組與非貧血組患者的抗腫瘤治療方案比較[n （%） ]Tab 1 Comparison of anti-tumor treatment schemes between anemia group and nonanemia group[n (%)]

2.3 影響血紅蛋白水平的相關(guān)因素分析

采用t 檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)對應(yīng)用鉑類藥物行放化療者（165 例）進(jìn)行比較，結(jié)果（表2）顯示貧血組與非貧血組患者在腫瘤分期、體力狀態(tài)評分、繼發(fā)疾病以及血清白蛋白水平間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。同時，采用Spearman 相關(guān)系數(shù)對上述有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)與血紅蛋白水平間的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果（表3）顯示貧血組患者的血清白蛋白水平與血紅蛋白水平呈正相關(guān)（r=0.498，P=0.000）。

表2 應(yīng)用鉑類藥物放化療的2 組患者的相關(guān)因素比較Tab 2 Comparison of related factors between the two groups of patients treated with platinum drugs

表3 貧血組患者血紅蛋白水平的相關(guān)性分析Tab 3 Correlation analysis of hemoglobin levels in the patients of anemia group

2.4 影響預(yù)后的相關(guān)因素分析

采用t 檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)對存活組和死亡組患者的基本資料、臨床病理特征和貧血情況進(jìn)行比較分析，結(jié)果（表4）顯示，性別和貧血情況在組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表4 影響存活組和死亡組患者預(yù)后的相關(guān)因素比較Tab 4 Comparison of related factors affecting the prognosis of patients in survival group and death group

2.5 存活組和死亡組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析

采用t 檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)對生存組和死亡組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果（表5）顯示，與死亡組相比，存活組患者的血紅蛋白、血清白蛋白、血清鐵和葉酸水平較高，糖化血紅蛋白、血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶水平較低（均P＜0.05）。

表5 存活組和死亡組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab 5 Comparison of laboratory indexes between survival group and death group

3 討論

既往研究[9]顯示，貧血是腫瘤預(yù)后的獨(dú)立危險因子。歐洲癌癥貧血調(diào)查（The European Cancer Anaemia Survey，ECAS）針對13 628 例肺癌患者的貧血發(fā)病率進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療患者的貧血發(fā)生率高達(dá)77%[10]，而造成該類患者貧血的主要原因是造血不足。同時，亦有研究發(fā)現(xiàn)貧血與肝臟疾病、感染/炎癥、腎功能不全等均相關(guān)，這些因素對肺癌患者術(shù)后5 年的生存率也存在著潛在 影響[11-12]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者以輕度貧血為主；貧血組以中晚期患者多見，其中有68.9%的患者的體力狀態(tài)評分為 1 分，繼發(fā)疾病發(fā)生率為49.2%，僅57.6%的患者的血清白蛋白水平≥35 g/L，究其原因分析如下：①中晚期患者多見腫瘤轉(zhuǎn)移，治療強(qiáng)度比早期患者有所增強(qiáng)。②腫瘤細(xì)胞可刺激免疫系統(tǒng)巨噬細(xì)胞釋放炎性因子，破壞紅細(xì)胞[13]，且化療藥物亦會抑制骨髓造血、引發(fā)貧血，而貧血癥狀則會影響患者的體力狀態(tài)。③鉑類藥物療效較好，但毒性較強(qiáng)，其可對肝腎功能帶來明顯的損傷[14]。④患者食欲減退會導(dǎo)致蛋白質(zhì)等攝入不足，或腫瘤生長消耗了患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)，從而使血清白蛋白水平較低。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)貧血對患者預(yù)后也有一定的影響，即生存年限不同的2 組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（除維生素B12）間存在差異。分析造成預(yù)后較差的可能原因?yàn)椋孩佥^低水平的血紅蛋白和血清白蛋白可導(dǎo)致患者身體功能狀態(tài)較差，疲乏加重，影響其QOL[15-16]。②較低水平的血紅蛋白可導(dǎo)致腫瘤組織缺氧，從而刺激腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[17]。③糖化血紅蛋白是紅細(xì)胞中血紅蛋白和葡萄糖結(jié)合而成的不可逆物質(zhì)，其可改變紅細(xì)胞對氧的親和力，導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧。④葉酸、血清鐵等造血物質(zhì)缺乏。

由此可見，貧血的發(fā)生可由多種因素共同導(dǎo)致，且肺癌患者疾病進(jìn)展情況變化復(fù)雜。如在放化療后出現(xiàn)繼發(fā)疾病的患者更易發(fā)生貧血，但在生存組和死亡組間繼發(fā)疾病發(fā)生率則無顯著差異，根據(jù)《肺癌》（第三版）的相關(guān)內(nèi)容推測可能與臨床已有較成熟的針對繼發(fā)疾病的治療方案有關(guān)。又如男性在治療后較易貧血，且死亡組中男性比例略高，該結(jié)果可能與性腺萎縮、雄性激素水平下降以及促紅細(xì)胞生成素減少有關(guān)[18]。但目前，由于患者多為輕度貧血，臨床上可能傾向于補(bǔ)充造血物質(zhì)，而該種方式卻無法對所有患者發(fā)揮作用。Kanuri 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白水平每提高1 g/dL，患者的QOL 評分則增加3.1 個單位。另外，當(dāng)肺癌發(fā)生進(jìn)展時，腫瘤細(xì)胞會大量分泌或合成鐵蛋白；且當(dāng)體力狀態(tài)評分越高時，鐵蛋白水平也越高[20-21]。因此，如發(fā)現(xiàn)患者的鐵蛋白水平突然增加，則提示臨床需注意患者的狀態(tài)，及時調(diào)整治療方案，以控制腫瘤的進(jìn)展，降低其貧血發(fā)生率。綜上所述，肺癌患者一旦發(fā)生貧血應(yīng)及時對可能原因進(jìn)行篩查，關(guān)注個體化治療，以期提高患者生存年限和QOL。

本研究尚存在一定的局限性：①作為回顧性分析，無法確定血紅蛋白降到何水平時再進(jìn)行貧血治療，但可提示血紅蛋白維持在較高水平時有利于改善患者的預(yù)后；同時，監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)能為觀察患者營養(yǎng)狀態(tài)和腫瘤進(jìn)展提供依據(jù)。②無法獲知貧血治療對預(yù)后的影響有多大，后續(xù)將根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南《腫瘤及化療所致貧血》對采取貧血治療的肺癌患者行進(jìn)一步分析。

參·考·文·獻(xiàn)

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