章 順，王 成 ，錢蘇波，丁 煜，王 晨，段黃琪，夏維敏，沈海波

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院新華臨床醫(yī)學(xué)院，上海200092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科，上海200092

前列腺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）十分罕見，只有少數(shù)案例報道。大部分前列腺LCNEC 發(fā)生于長期的雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）之后，極少部分始發(fā)即為前列腺LCNEC。我們報道最近診斷的1 例前列腺LCNEC 患者，并結(jié)合文獻(xiàn)報道的前列腺LCNEC 案例，對其特征、診斷、治療、未來展望等進(jìn)行討論。

1 臨床資料

67 歲男性因“進(jìn)行性排尿困難伴排便困難7 月余”于2018 年8 月至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科門診就診。血清總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA） 為24.50 ng/mL。MRI 提示“前列腺癌，膀胱底壁受侵”。穿刺病理提示“前列腺癌，Gleason 評分9 分（5+4）”。全身骨顯像未提示骨轉(zhuǎn)移。患者既往有高血壓、糖尿病病史5 年余。TNM 分期：cT4N0M0。根據(jù)2019 年歐洲泌尿外科協(xié)會（European Association of Urology，EAU）指南，考慮診斷為高危局部晚期前列腺癌。MDT 討論后遂于2018 年8—10 月行新輔助治療：內(nèi)分泌治療[最大限度去勢治療（戈舍瑞林+比卡魯胺） ]聯(lián)合多西他賽化療（75 mg/m2，3 周方案）。治療后復(fù)查血清tPSA 降至0.05 ng/mL，排尿排便困難癥狀明顯緩解。2018 年11 月19 日行恥骨后前列腺癌根治術(shù)。術(shù)后病理（圖1）提示“前列腺腺癌（Gleason 分級5+4），pT4N0M0，膀胱頸活檢提示癌細(xì)胞浸潤，故術(shù)后給予局部放射治療（35 次）+繼續(xù)維持最大限度去勢治療（戈舍瑞林+比卡魯胺）。

2019 年5 月26 日患者因氣促于呼吸內(nèi)科就診，收入RICU 治療，行胸部CT 增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)“縱隔、肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，心包積液、胸腔積液”（圖2A、B），給予吸氧、抗感染（抗生素+強(qiáng)的松龍）、雙側(cè)胸腔引流。2019 年6月4 日 PET/CT（圖3）提示“雙側(cè)膈腳后、腹膜后、腸系膜、縱隔、兩側(cè)鎖骨區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移”。MDT 討論后行頸淋巴結(jié)穿刺活檢，提示“左頸淋巴結(jié)穿刺見差分化癌浸潤”，免疫組化AE1/AE3（+），CD56（-），CgA（散在+），Syn（+），TTF1（-），結(jié)合病史可符合前列腺癌轉(zhuǎn)移，診斷為前列腺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（圖4）。對之前前列腺癌根治術(shù)標(biāo)本補(bǔ)充神經(jīng)內(nèi)分泌免疫組化染色（圖5），提示：CD56（+），CgA（+），NSE（-），Syn（散在+），結(jié)合細(xì)胞形態(tài)，提示為始發(fā)即為前列腺LCNEC。2019 年6 月起給予阿比特龍治療，治療1周后患者開始減少吸氧頻率，治療2 周后復(fù)查胸部超聲提示雙側(cè)胸腔未見明顯積液，拔除雙側(cè)胸腔引流管。阿比特龍治療6 周后tPSA 上升至26.2 ng/mL，患者吸氧頻率增加，結(jié)合基因檢測結(jié)果提示AR 擴(kuò)增，遂給予更換成多西他賽60 mg/m2聯(lián)合順鉑60 mg/m2化療，3 周一療程，共6 個周期。復(fù)查骨三相掃描提示“考慮腫瘤全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移”（2019 年11 月，圖6）。復(fù)查胸部CT 顯示縱隔、肺門淋巴結(jié)明顯縮小，心包積液、胸腔積液較前有明顯吸收（2019 年11 月，圖2C、D）。本例患者隨訪至2020 年5 月， 仍然存活，ECOG 為0 分（已經(jīng)存活21 個月）。

圖1 患者前列腺癌根治術(shù)后病理（H-E 染色，×100）Fig 1 Pathology after radical resection of prostate cancer (H-E staining, ×100)

圖2 患者胸部CT 結(jié)果Fig 2 Chest CT of the patient

圖4 患者淋巴結(jié)穿刺結(jié)果（×100）Fig 4 Lymph node puncture of the patient (×100)

圖5 患者前列腺癌根治術(shù)標(biāo)本補(bǔ)充免疫組化 Fig 5 Supplemental immunohistochemistry of radical prostatectomy specimen

圖6 患者2019 年11 月4 日復(fù)查骨三相Fig 6 Three-phase bone scan of the patient (November 4th, 2019)

2 討論

2.1 前列腺LCNEC 的病因及發(fā)病可能機(jī)制

正常前列腺導(dǎo)管和腺泡的上皮包括：腔內(nèi)分泌細(xì)胞、基底細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（neuroendocrine cell，NE 細(xì)胞）。最近的研究顯示這3 種細(xì)胞共同來源于內(nèi)胚層多能干細(xì)胞，APrikian[1]等發(fā)現(xiàn)有些NE 細(xì)胞共表達(dá)PSA，提示了這3 種細(xì)胞的共同來源。NE 細(xì)胞具有內(nèi)分泌和神經(jīng)的雙重特征，廣泛分布于正常前列腺腺泡與腺管中。NE細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)含有致密核心顆粒，儲存肽類激素和前激素，包括CgA、NSE、生長抑素、HCG、促甲狀腺激素、甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白、GRP、降鈣素基因家族等，這些顆?？杀幻庖呓M化染色識別。NE 細(xì)胞釋放這些顆粒，通過內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌的方式調(diào)控前列腺生長、分化和分泌[2]。這些正常NE 細(xì)胞Ki67（-），AR（-），是完全分化的有絲分裂期后細(xì)胞。

神經(jīng)內(nèi)分泌分化（neuroendocrine differentiation，NED）是前列腺癌的特征之一，在10%～100%的前列腺癌組織中通過免疫組化染色可以找到惡性的NE 細(xì)胞，其內(nèi)在機(jī)制尚不明確。免疫組化研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療與前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化有關(guān)。這些新產(chǎn)生的NE 細(xì)胞由非NE 細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而來。在ADT 的選擇壓力下，非NE 細(xì)胞的克隆進(jìn)展受到影響，從而發(fā)生轉(zhuǎn)分化，形成Bcl-2 陰性的、AR 表達(dá)減少的NE 細(xì)胞[3]。這與正常前列腺中NE 細(xì)胞為終末分化，不能進(jìn)一步分裂一致。大部分前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌混有腺癌，有些細(xì)胞介于“過渡期”，共同表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的marker 和PSA 也證實了這一點[4]。在LNCap 細(xì)胞系實驗中發(fā)現(xiàn)，IL-6 可通過多種通路誘導(dǎo)轉(zhuǎn)分化[5]。最近的研究表明N-Myc 過表達(dá)及zeste 同源蛋白2 （EZH2）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程抑制雄激素受體，驅(qū)動前列腺癌NED，其中PI3K-AKT-mTOR 通路激活是NED 必需的[6]。RaPa 等[7-8]認(rèn)為前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化是隨著雄激素剝奪而變化的一個動態(tài)的過程，在這個過程中許多細(xì)胞因子、生長因子參與了神經(jīng)內(nèi)分泌表型的獲得。神經(jīng)發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子hASH-1（ASCL-1）是調(diào)控神經(jīng)發(fā)育、促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)祖細(xì)胞形成的關(guān)鍵調(diào)控因子，對前列腺中正常NE 細(xì)胞的產(chǎn)生是必需的。在LCNEC 中，hASH-1高表達(dá)，對于雄激素剝奪時惡性NE 細(xì)胞產(chǎn)生也是必需的。這些新形成的惡性NE 細(xì)胞具有高Ki67 表達(dá)，其分泌的CgA、GRP、5-HT 等可增加腫瘤的侵犯和轉(zhuǎn)移能力[7-8]。 而始發(fā)即為前列腺LCNEC 的病因不明，NE 細(xì)胞可能為正常前列腺NE 細(xì)胞直接惡性轉(zhuǎn)化而成。

2.2 前列腺LCNEC 的特點

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞＞50%并具有NEC 的特定結(jié)構(gòu)才能診斷為前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[9]。前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌是很少見的，根據(jù)2016 世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分類，可分為普通型前列腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化、腺癌伴潘氏細(xì)胞樣神經(jīng)內(nèi)分泌分化、類癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[10]。其中，前列腺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌更是十分罕見，國外的案例Tu[11]和Evans[4]等已經(jīng)做過很好的總結(jié)，此處另增加遺漏的以及國內(nèi)的報道，總結(jié)如表1 ～4。5 種前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌各有不同特點[12]（表5）。

表1 始發(fā)即為前列腺LCNEC 患者案例總結(jié)Tab 1 Summary of de novo LCNEC of the prostate cases

表2 始發(fā)即為前列腺LCNEC 患者免疫組化Tab 2 Immunohistochemistry staining of de novo prostate LCNEC cases

表3 ADT 后前列腺LCNEC 患者案例總結(jié)Tab 3 Summary of prostate LCNEC after ADT cases

表4 ADT 后前列腺LCNEC 患者免疫組化Tab 4 Immunohistochemistry staining of prostate LCNEC after ADT cases

表5 前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌比較 Tab 5 Comparison of prostate neuroendocrine carcinoma

前列腺LCNEC 細(xì)胞顯示出獨特的鏡下特點：①大細(xì)胞特征：腫瘤細(xì)胞大（＞3 個淋巴細(xì)胞大?。?，胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性，巢狀/片狀排列。②神經(jīng)內(nèi)分泌特征：多形型核，核仁明顯，salt and pepper 狀染色質(zhì)。③高級別特征：有絲分裂多（＞10/10 HPFs），凋亡小體多，腫瘤壞死常見。免疫組化染色顯示大部分病例嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、CD56 陽性，混有腺癌者PSA、PAP 可為部分陽性。本例患者免疫組化提示CgA，Syn 陽性。前列腺LCNEC 臨床表現(xiàn)無特異性，可為夜尿增多、尿潴留、排尿困難、肉眼血尿等，部分可合并副腫瘤綜合征：如皮肌炎、紅細(xì)胞增多、庫欣綜合征等。

2.3 前列腺LCNEC 的診斷

由于PSA 可能不高，無特異性臨床表現(xiàn)，患者通常是為解決尿路梗阻癥狀行TURP 或穿刺時偶然診斷，多數(shù)診斷時已為晚期。腫瘤進(jìn)展快，易轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位有骨、盆腔內(nèi)臟器等，還會轉(zhuǎn)移至一些不尋常的地方，如大網(wǎng)膜、軟腦膜、聲帶、腋窩、腎上腺周圍軟組織等。本例患者出現(xiàn)縱隔等不常見的前列腺癌轉(zhuǎn)移部位轉(zhuǎn)移。

在做出原發(fā)前列腺LCNEC 診斷之前，應(yīng)鑒別是否為其他部位轉(zhuǎn)移性LCNEC，或是其他部位LCNEC 直接侵犯前列腺，如膀胱LCNEC 侵犯前列腺等，還需與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等鑒別。值得注意的是TTF-1 并不能有效鑒別是否為肺來源LCNEC，需結(jié)合病史、影像學(xué)、形態(tài)學(xué)、免疫組化等以區(qū)分。本例患者TTF-1 為陰性。

2.4 前列腺LCNEC 的治療

原發(fā)前列腺LCNEC 罕見，在治療上尚無統(tǒng)一的規(guī)范。由于診斷時多已為晚期，參考肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療方法，主要采用以鉑類為基礎(chǔ)的全身化療，有一定療效但總體效果不佳。從文獻(xiàn)回顧來看，由于NE 細(xì)胞不表達(dá)AR受體，所以單純性前列腺LCNEC 對內(nèi)分泌治療無效，原發(fā)為腺癌經(jīng)過ADT 后轉(zhuǎn)變?yōu)長CNEC 患者已成為去勢抵抗性前列腺癌，對常規(guī)內(nèi)分泌治療效果不佳，但始發(fā)即為LCNEC 且混有腺癌患者對內(nèi)分泌治療可能有效。文獻(xiàn)回顧中有3 例始發(fā)即為LCNEC 且混有腺癌患者在ADT 后效果好，存活分別超過40 月、30 月、15 月。本例患者隨訪至2020 年5 月，仍然存活，ECOG 0 分（已經(jīng)存活21個月）。

2.5 前列腺LCNEC 的診治展望

前列腺LCNEC 惡性程度高，易進(jìn)展，易轉(zhuǎn)移，一旦發(fā)生預(yù)后差，故如何早期診斷、診斷后如何有效治療，以及如何預(yù)防其發(fā)生是在未來需要研究的方向。

由于大部分NE 產(chǎn)物可被分泌至血液中，所以可以通過免疫方法檢測血清中神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)來預(yù)測前列腺癌NED 的程度，從而早期診斷前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[2]。血CgA、血NSE、血GRP 在NED 時會升高，且這些指標(biāo)越高提示著預(yù)后越差。但這些指標(biāo)不具有特異性，需與其他疾病鑒別。

由于前列腺LCNEC 具有神經(jīng)內(nèi)分泌癌特征，所以針對神經(jīng)內(nèi)分泌靶向的治療或許能改善患者的生存。生長抑素類似物可通過與表達(dá)于分泌細(xì)胞、NE 細(xì)胞和基底細(xì)胞上的生長抑素受體結(jié)合，影響NE 對前列腺癌增殖、進(jìn)展的調(diào)控[16]。NE 細(xì)胞分泌的GRP、5-HT 等可促進(jìn)腫瘤的侵犯、轉(zhuǎn)移能力，故GRP 抑制劑、5-HT 拮抗劑可能可以延緩腫瘤進(jìn)展。mTOR 通路是NED 必需的通路，所以mTOR 抑制劑或許為前列腺LCNEC 潛在的治療方法[6]。

如前文所述，神經(jīng)發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子hASH-1（ASCL-1）是調(diào)控神經(jīng)發(fā)育、促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)祖細(xì)胞形成的關(guān)鍵調(diào)控因子。一方面，hASH-1 可引起神經(jīng)內(nèi)分泌分化增加，另一方面，hASH-1 對于維持雄激素剝奪時神經(jīng)內(nèi)分泌分化是必需的，且hASH-1 會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生存能力、分裂能力增強(qiáng)，故針對hASH-1 的治療方案可以成為一個新的方向。

Komiya 等[2]發(fā)現(xiàn)在ADT 治療時血清NE 指標(biāo)升高明顯，且雄激素剝奪越快，NE 指標(biāo)升高越快，而服藥的間歇期NE 指標(biāo)不升高。故在對PCa 患者進(jìn)行ADT 治療前，需通過血清指標(biāo)、免疫組化評估患者的NED 情況，尤其是那些病理提示高級別，卻伴有低PSA 的患者。若提示強(qiáng)NED，則需更溫和的ADT；如間歇ADT 或單藥ADT，不要快速最大限度去勢，以預(yù)防腺癌向LCNEC 轉(zhuǎn)變。

綜上所述，前列腺LCNEC 為罕見類型的前列腺癌，惡性程度極高，易早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。出現(xiàn)PSA 低，疾病進(jìn)展較快以及非常規(guī)部位的轉(zhuǎn)移時需要考慮該病的可能，診斷依賴于形態(tài)學(xué)及免疫組化染色。含鉑類藥物化療是前列腺LCNEC 的主要治療方式。

參·考·文·獻(xiàn)

[1] Aprikian AG, Cordon-Cardo C, Fair WR, et al. Characterization of neuroendocrine differentiation in human benign prostate and prostatic adenocarcinoma[J]. Cancer, 1993, 71(12): 3952-3965.

[2] Komiya A, Suzuki H, Imamoto T, et al. Neuroendocrine differentiation in the progression of prostate cancer[J]. Int J Urol, 2009, 16(1): 37-44.

[3] Santoni M, Aurilio G, Maccioni A, et al. Key players of neuroendocrine differentiation in prostate cancer[J]. Ann Transl Med, 2019, 7(S3): S112.

[4] Evans AJ, Humphrey PA, Belani J, et al. Large cell neuroendocrine carcinoma of prostate: a clinicopathologic summary of 7 cases of a rare manifestation of advanced prostate cancer[J]. Am J Surg Pathol, 2006, 30(6): 684-693.

[5] Lee GT, Kwon SJ, Lee JH, et al. Macrophages induce neuroendocrine differentiation of prostate cancer cells via BMP6-IL6 Loop[J]. Prostate, 2011, 71(14): 1525-1537.

[6] Gupta K, Gupta S. Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: key epigenetic players[J]. Transl Cancer Res, 2017, 6(Suppl 1): S104-S108.

[7] Rapa I, Ceppi P, Bollito E, et al. Human ASH1expression in prostate cancer with neuroendocrine differentiation[J]. Mod Pathol, 2008, 21(6): 700-707.

[8] Rapa I, Volante M, Migliore C, et al. Human ASH-1 promotes neuroendocrine differentiation in androgen deprivation conditions and interferes with androgen responsiveness in prostate cancer cells[J]. Prostate, 2013, 73(11): 1241- 1249.

[9] 李曾, 廖洪, 毛頓, 等. 原發(fā)性前列腺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床病理特征和診治分析[J]. 現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志, 2018, 10(3): 153-158.

[10] Priemer DS, Montironi R, Wang LS, et al. Neuroendocrine tumors of the prostate: emerging insights from molecular data and updates to the 2016 world health organization classification[J]. Endocr Pathol, 2016, 27(2): 123-135.

[11] Tu X, Chang TC, Nie L, et al. Large cell neuroendocrine carcinoma of the prostate: a systematic review and pooled analysis[J]. Urol Int, 2019, 103(4): 383-390.

[12] Epstein JI, Amin MB, Beltran H, et al. Proposed morphologic classification of prostate cancer with neuroendocrine differentiation[J]. Am J Surg Pathol, 2014, 38(6): 756-767.

[13] Wynn SS, Nagabundi S, Koo J, et al. Recurrent prostate carcinoma presenting as omental large cell carcinoma with neuroendocrine differentiation and resulting in bowel obstruction[J]. Arch Pathol Lab Med, 2000, 124(7): 1074-1076.

[14] Azad AA, Jones EC, Chi KN. Metastatic large-cell neuroendocrine prostate carcinoma: successful treatment with androgen deprivation therapy[J]. Clin Genitourin Cancer, 2014, 12(4): e151-e153.

[15] Acosta-Gonzalez G, Qin J, Wieczorek R, et al. De novo large cell neuroendocrine carcinoma of the prostate, case report and literature review[J]. Am J Clin Exp Urol, 2014, 2(4): 337-342.

[16] Okoye E, Choi EK, Divatia M, et al. De novo large cell neuroendocrine carcinoma of the prostate gland with pelvic lymph node metastasis: a case report with review of literature[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(12): 9061-9066.

[17] Yang XJ. Large cell neuroendocrine carcinoma[EB/OL]. Michigan: PathologyOutlines.com website, 2016(2019-02-27)[2019-12-07]. http: //www.pathologyoutlines.com/topic/prostatelargecellNEcarc.html.

[18] Mahdavi Zafarghandi R, Kalantari MR, Akhavan Rezayat A, et al. Large cell neuroendocrine carcinoma of prostate: a rare interesting case and literature review[J]. Nephrourol Mon, 2017, 9 (3): e45086. DOI: 10.5812/numonthly.45086.

[19] Papagoras C, Arelaki S, Botis I, et al. Co-occurrence of dermatomyositis and polycythemia unveiling rare de novo neuroendocrine prostate tumor[J]. Front Oncol, 2018, 8: 534. DOI: 10.3389/fonc.2018.00534.

[20] Tzou KY, Cheng WH, Lee WH, et al. Primary large cell neuroendocrine carcinoma of the prostate in a hormone naive patient: a case report from Taiwan[J]. J Cancer Res Ther, 2018, 14(Supplement): S785-S788.

[21] Miyakawa J, Suzuki M, Endo K, et al. A rare case of de novo large cell neuroendocrine carcinoma of the prostate with long-term survival after cystoprostatectomy and androgen deprivation[J]. Urol Case Rep, 2018, 21: 95-97.

[22] Moratalla Charcos LM, Pastor Navarro T, Cortes Vizcaino V, et al. Large-cell neuroendocrine carcinoma of prostate. Case report[J]. Arch Esp Urol. 2013, 66(4): 368-71.

[23] Patel R, Faiena I, Geltzeiler J. Large cell differentiation of metastatic prostate cancer after androgen deprivation therapy[J]. Can J Urol, 2015, 22(2): 7752-7754.

[24] Aljarba SI, Murad M, Bafaquh M, et al. Brain metastasis from large cell neuroendocrine carcinoma of the prostate: a case report and literature review[J]. Int J Surg Case Rep, 2020, 67: 245-249.