楊玉婷 楊愛蘭 倪吉祥 徐彪

【摘 要】 原發(fā)性干燥綜合征以淋巴細(xì)胞增殖、外分泌腺體受累為主，可出現(xiàn)多個(gè)臟器損傷。肺臟受累是原發(fā)性干燥綜合征最常見的腺外并發(fā)癥之一，且以間質(zhì)性肺病最為多見?？偨Y(jié)原發(fā)性干燥綜合征繼發(fā)間質(zhì)性肺病患者血清標(biāo)志物涎液化糖鏈抗原、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、血管生成素樣蛋白-2、25羥維生素D3、白細(xì)胞介素-17、表面活性物質(zhì)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶等的變化情況，明確它們在原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)間質(zhì)性肺病早期診斷及疾病進(jìn)展中的作用，有望降低臨床漏診、誤診率，進(jìn)而改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;間質(zhì)性肺病;血清標(biāo)志物;綜述

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致外分泌腺體功能減退和全身多系統(tǒng)表現(xiàn)，包括原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）和繼發(fā)性干燥綜合征（secondary Sj?gren's syndrome，sSS）。其中pSS具有口干、眼干等典型特征，也可合并其他內(nèi)臟器官損害，但未合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）。間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）為pSS患者肺部受累的主要表現(xiàn)形式，是引起pSS死亡的重要原因之一[1]。由于篩查方法和患者的選擇不同，導(dǎo)致各文獻(xiàn)報(bào)告的ILD的發(fā)生率差異很大[2];但與非ILD患者相比，ILD患者的生活質(zhì)量存在明顯下降[3]。原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)間質(zhì)性肺?。╬SS-ILD）多表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP），而淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）、普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia，OP）及其他類型相對少見[4]。越早對pSS-ILD進(jìn)行干預(yù)，其治療效果越好;但因臨床大部分pSS患者不以肺部病變或呼吸癥狀為首發(fā)，即使已經(jīng)合并ILD，在疾病早期也難以察覺，易被臨床忽略。一項(xiàng)研究表明，合并ILD的患者與未合并ILD的患者相比，10年后死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍[2]。肺活檢作為診斷ILD的重要手段，因其有創(chuàng)，難以被患者接受，臨床應(yīng)用受限。此外，由于缺乏對診斷和治療的共識(shí)，以及疾病本身存在異質(zhì)性，且目前尚無兼具敏感性和特異性的用于pSS-ILD早期臨床診斷的檢測指標(biāo)，pSS-ILD的管理面臨挑戰(zhàn)。因此，探索其相關(guān)的血清標(biāo)志物對于當(dāng)前pSS-ILD的臨床診斷和治療具有非常重要的意義。

1 pSS-ILD相關(guān)的血清標(biāo)志物

1.1 涎液化糖鏈抗原（KL-6） KL-6是一種由Ⅱ型肺泡細(xì)胞、呼吸性細(xì)支氣管上皮細(xì)胞及支氣管腺漿液細(xì)胞分泌的黏蛋白樣糖蛋白，最早于1988年由日本學(xué)者KOHNO等[5]在研究肺腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)并命名。血清KL-6水平的上升可提示肺泡Ⅱ型細(xì)胞損傷[6]，可見于多種肺部疾病患者。近年來，越來越多的研究表明，KL-6與ILD有很強(qiáng)的相關(guān)性，尤其在SS、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性肌炎/皮肌炎等CTD-ILD中表達(dá)明顯升高。血清KL-6水平的上升在CTD-ILD的診斷中具有較高的特異性，是評估疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重程度的有效血清標(biāo)志物[7]。KAMIYA等[8]研究發(fā)現(xiàn)，血清KL-6水平上升 > 800 UmL患者的死亡率高于血清KL-6水平低于此數(shù)值的患者（P = 0.02），提示高水平的KL-6與不良預(yù)后顯著相關(guān)。另有研究表明，pSS-ILD組血清KL-6水平明顯高于未合并ILD的pSS組，且pSS-ILD組治療1年后，血清KL-6水平較治療前下降[9]。目前，臨床上評估pSS-ILD的治療效果主要依靠胸部高分辨率CT（HRCT）、肺功能等檢查，但考慮到部分重癥患者無法配合完成，或因自身原因拒絕多次行肺部HRCT檢查。而血清KL-6水平可輔助診斷pSS-ILD，并且可評估病情的活動(dòng)性及監(jiān)測治療效果，因此，通過血清KL-6水平的檢測來評價(jià)治療效果是方便、無創(chuàng)、可行的。

1.2 轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1） TGF-β1是一種作用于免疫系統(tǒng)各環(huán)節(jié)的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)因子，為公認(rèn)的重要致肺纖維化因子[10]。TGF-β1能刺激成纖維細(xì)胞大量合成膠原蛋白，特別是Ⅳ型膠原蛋白能減少肺間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解，導(dǎo)致ECM調(diào)節(jié)失控，因此，抑制TGF-β1的生物活性可在一定程度上阻止肺纖維化的進(jìn)展[11]。體外研究表明，TGF-β1水平下調(diào)，促使T、B淋巴細(xì)胞活化，導(dǎo)致致敏T細(xì)胞及多種自身抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而參與自身免疫性疾病的發(fā)生[12]。若敲除小鼠TGF-β1基因，并能在外周血中檢測到抗ds-DNA抗體、抗ss-DNA抗體和其他抗核抗體等，且小鼠表現(xiàn)出類似于人SS的癥狀[13]。另外，TGF-β/Smad信號通路不僅能存在于pSS等風(fēng)濕病中，也能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖、分化為肌成纖維細(xì)胞，加速肺纖維化的發(fā)展。故TGF-β1在肺纖維化的發(fā)展及自身免疫疾病的發(fā)病中均起著重要作用。因此，監(jiān)測血清TGF-β1水平的變化可能對pSS-ILD的診斷具有重要意義，但TGF-β1與pSS-ILD病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性還有待于更進(jìn)一步研究。

1.3 血管生成素樣蛋白-2（Angptl2） Angptl2屬于血管生成素樣蛋白家族，具有血管生成和組織修復(fù)功能，但近期研究表明，過表達(dá)的Angptl2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可介導(dǎo)慢性炎癥和病理性不可逆組織重建[14]。近期首次有研究表明，pSS患者，尤其是pSS-ILD患者血清Angptl2水平顯著升高，且血清Angptl2水平與預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）、一氧化碳彌散量（DLCO）呈顯著負(fù)相關(guān)，提示血清Angptl2可能在pSS-ILD的發(fā)病機(jī)制中起著特殊的作用[15]。但Angptl2在pSS-ILD患者中的具體作用機(jī)制尚不清楚，可能通過激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB炎癥信號通路，增加白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6的表達(dá)，參與肺間質(zhì)纖維化。因此，血清Angptl2不僅可能在pSS-ILD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮獨(dú)特的作用，也可能是pSS患者繼發(fā)ILD的一種潛在生物標(biāo)志物;為了驗(yàn)證上述推測，必須進(jìn)行更全面、更詳細(xì)的研究。

1.4 25羥維生素D3（25-OH-D3） 維生素D3是生物活性較高的維生素D之一，可在肝臟中羥基化為25-OH-D3，再在腎臟中轉(zhuǎn)變成1，25-OH-D3，前者是其在體內(nèi)的主要儲(chǔ)存形式，后者是其重要的活性形式。25-OH-D3的功能除調(diào)節(jié)鈣磷平衡和骨代謝外，近年來研究發(fā)現(xiàn)，多種自身免疫性疾病患者血清25-OH-D3呈現(xiàn)低水平[16]，提示25-OH-D3與自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。pSS患者長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及出現(xiàn)腎臟損害時(shí)易發(fā)生25-OH-D3低水平。任云麗[17]研究發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD患者血清25-OH-D3水平更低，且25-OH-D3水平與FVC%、DLCO呈正相關(guān)，提示患者血清中25-OH-D3水平降低與肺通氣及彌散功能減退有關(guān)。此外，25-OH-D3能抑制TGF-β聚集[18]，而上文已提及TGF-β/Smad信號通路可存在于pSS疾病中，且TGF-β可導(dǎo)致肺間質(zhì)病變形成。因此，25-OH-D3水平與pSS-LID患者的病情活動(dòng)及肺功能明顯相關(guān)，在疾病病情評估中具有一定價(jià)值。

1.5 IL-17 輔助性T細(xì)胞17（Th17）是一種完全區(qū)別于CD4+ T細(xì)胞的T細(xì)胞亞群，在機(jī)體防御及自身免疫性疾病中至關(guān)重要，IL-17是其主要效應(yīng)因子。有研究認(rèn)為，外周血液中T細(xì)胞分化不均衡是pSS發(fā)病的重要原因之一[19]，在pSS等多種自身免疫性疾病中均可發(fā)現(xiàn)IL-17具有促炎作用[20]。SUMIDA等[21]發(fā)現(xiàn)，在pSS小鼠模型中，其唾液腺及血清內(nèi)能夠檢測到Th17及IL-17，提示Th17在疾病早期就被活化誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-17。GENG等[22]發(fā)現(xiàn)，在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，與對照組相比，Th17比例明顯增加。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，CTD-ILD患者外周血的Th17比例及IL-17含量明顯升高[23]，說明Th17在病理類型為NSIP的CTD-ILD發(fā)病中的作用，而NSIP為pSS-ILD最常見的類型，由此推測，IL-17可以用于pSS-ILD的輔助診斷。

1.6 表面活性物質(zhì)蛋白（SP） 肺SP是一種分布于肺泡液體分子層表層的復(fù)雜脂蛋白，主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。SP是其主要成分之一，包括SP-A、SP-B、SP-C及SP-D[24]。但SP-B和SP-C為疏水性蛋白，在血清中不易被檢測到。SP-A和SP-D作為親水性蛋白，在維持肺泡腔結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)節(jié)局部炎癥、免疫防御等方面扮演著重要角色[25]。SP-A和SP-D作為ILD活動(dòng)的生物標(biāo)志物越來越受到重視，一項(xiàng)納入104例CTD-ILD患者的研究顯示，CTD-ILD組的SP-A、SP-D濃度顯著高于CTD組及健康對照組，且SP-A與DLCO有關(guān)[26]，血清SP-A、SP-D水平檢測在CTD-ILD的診斷、肺部病變范圍及活動(dòng)度的評估等方面有重要意義，比傳統(tǒng)的HRCT、肺功能等檢查更加簡單易普及。因此，血清SP-A、SP-D水平可能是臨床上診斷及評估CTD-ILD的潛在指標(biāo)，但由于上述研究僅包含4例pSS-ILD患者，故SP-A、SP-D兩者是否為pSS-ILD的潛在血清學(xué)指標(biāo)還有待考究。

1.7 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs） MMPs是一類能降解ECM、細(xì)胞因子以及細(xì)胞黏附分子的結(jié)構(gòu)蛋白[27]。MMPs在生理情況下低表達(dá)，在受到炎癥因子、氧化應(yīng)激等刺激以及病理?xiàng)l件下，其表達(dá)水平明顯升高。MMP-7是MMPs的一種，可在肺臟、涎腺等多種組織中表達(dá)，主要由成纖維細(xì)胞、黏膜上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌。MMP-7可通過誘導(dǎo)IL-17水平的上調(diào)參與慢性炎癥的發(fā)生[28]。既往實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，用博來霉素誘導(dǎo)缺乏MMP-7基因的小鼠，能夠避免肺纖維化的發(fā)生[29]。孫婷婷等[30]研究首次證實(shí)，pSS組、pSS-ILD組（僅有肺損害）患者血清中MMP-7水平較健康對照組明顯上調(diào)，且這種變化在pSS-ILD組中更為顯著，表明MMP-7水平與pSS患者繼發(fā)ILD密切相關(guān);此外，上述研究還發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD組患者血清MMP-7水平與用力肺活量（FVC）、DLCO等反映限制性通氣功能障礙的關(guān)鍵指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，由此推測，可以通過監(jiān)測血清MMP-7水平評估pSS患者肺間質(zhì)改變的嚴(yán)重程度。

1.8 其他血清學(xué)標(biāo)記物 免疫球蛋白G（IgG）、腫瘤壞死因子（TNF）及抗Ro/SSA抗體等血清指標(biāo)對pSS-ILD的早期診斷是否具有輔助作用，尚存爭議。ZHANG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD組血清IgG水平明顯高于pSS組，提示血清IgG水平的升高可能是pSS-ILD的潛在預(yù)測指標(biāo)。ZHAO等[3]研究結(jié)果與之相符。但ROCA等[32-33]研究表明，各組IgG水平并無差異，說明上述指標(biāo)與pSS-ILD的病情進(jìn)展無關(guān)。對纖維化動(dòng)物模型及肺間質(zhì)纖維化患者進(jìn)行研究，均可發(fā)現(xiàn)持續(xù)性、高表達(dá)的TNF-α貫穿整個(gè)病程[34-35]。另有研究表明，TNF-α過表達(dá)與pSS的發(fā)生、發(fā)展和疾病活動(dòng)性密切相關(guān)[36]。黃菁梅等[37]研究發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD組TNF-α水平明顯高于單純pSS組，表明pSS-ILD組患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)更重，大量炎癥因子長期浸潤肺部，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生以及ECM的合成，進(jìn)而導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展。SUN等[38]研究結(jié)果與上述一致，但MOUTSOPOULOS等[39]持相反觀點(diǎn)。陳美良等[40]研究發(fā)現(xiàn)，雖然單純pSS組的TNF-α水平顯著高于健康對照組（P < 0.05），但是各疾病活動(dòng)組的TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），表明TNF-α在pSS的發(fā)展中有一定作用，但非關(guān)鍵作用，此結(jié)論與MOUTSOPOULOS等[39]一致。部分學(xué)者認(rèn)為，抗Ro/SSA抗體與pSS疾病活動(dòng)度有一定的相關(guān)性，且抗Ro/SSA抗體陽性率高的患者更容易繼發(fā)嚴(yán)重的ILD[25，41]。但也有學(xué)者認(rèn)為，抗Ro/SSA抗體在pSS是否合并ILD，或處于穩(wěn)定和進(jìn)展期的患者之間并無差異[31-32]。

2 小 結(jié)

綜上所述，pSS患者易繼發(fā)ILD，而ILD是pSS患者死亡的原因之一;但因pSS-ILD起病隱匿，早期癥狀及體征不明顯，僅少數(shù)以呼吸道癥狀為首發(fā)，臨床上極易漏診、誤診。因肺組織活檢有創(chuàng)，其臨床應(yīng)用受到限制，相關(guān)血清標(biāo)志物的研究可以為pSS-ILD的早診斷提供幫助。血清KL-6、TGF-β1、Angptl2、IL-17、SP-A、SP-D、MMP-7等血清標(biāo)志物水平的升高與pSS繼發(fā)ILD有一定的相關(guān)性，可以用于輔助診斷pSS-ILD，進(jìn)而改善pSS-ILD患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。但上述血清標(biāo)志物在疾病發(fā)生、發(fā)展中的特異性、敏感性還有待于多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。IgG、TNF及抗Ro/SSA抗體等血清指標(biāo)在pSS-ILD中的作用仍有爭議，有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2021-08-10;修回日期：2021-09-18