肖超 張清山 趙文文 任韶韶 宋海平

[摘要] 目的 探討貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑腔內(nèi)灌注治療老年肺癌惡性胸腔積液的效果及安全性。

方法 選擇2018年6月—2019年12月我科收治的老年肺癌惡性胸腔積液病人58例，隨機分為對照組和治療組，每組29例。對照組經(jīng)胸腔引流管引流凈積液后胸腔灌注洛鉑30 mg/m2，每周1次;治療組在灌注洛鉑的基礎(chǔ)上給予貝伐珠單抗200 mg胸腔灌注，每周1次。比較兩組病人的客觀療效、生活質(zhì)量、不良反應，以及兩組治療前后胸腔積液中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平和紅細胞計數(shù)變化。

結(jié)果 治療組和對照組總有效率分別為82.8%、55.17%，兩組療效比較差異具有統(tǒng)計學意義（z=2.051，P<0.05）。治療組生活質(zhì)量改善率高于對照組（z=2.219，P<0.05）。兩組治療后VEGF水平、紅細胞計數(shù)均較治療前明顯降低，且治療組VEGF水平、紅細胞計數(shù)治療前后差值明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（t=6.995、3.901，P<0.05）。不良反應方面，治療組高血壓的發(fā)生率高于對照組（z=2.035，P<0.05），但多數(shù)為1～2級。

結(jié)論 貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑胸腔灌注治療老年肺癌惡性胸腔積液效果顯著，并可有效降低胸腔積液中VEGF水平，減輕血性胸腔積液，進一步提高生活質(zhì)量，不良反應可控，值得臨床推廣應用。

[關(guān)鍵詞] 胸腔積液，惡性;貝伐單抗;洛鉑;血管內(nèi)皮生長因子類;治療結(jié)果

[中圖分類號] R734.3

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）06-0826-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.055

[開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20201207.1305.005.html;2020-12-09 10：50：05a

EFFICACY OF INTRAPLEURAL INFUSION OF BEVACIZUMAB AND LOBAPLATIN IN TREATMENT OF ELDERLY LUNG CANCER PATIENTS WITH MALIGNANT PLEURAL EFFUSION

XIAO Chao， ZHANG Qingshan， ZHAO Wenwen， REN Shaoshao， SONG Haiping

（Department of Internal Medicine 1， Qingdao Central Hospital， Qingdao 266042， China）

[ABSTRACT]Objective To study the efficacy and safety of intrapleural infusion of bevacizumab and lobaplatin for elderly lung cancer patients with malignant pleural effusion.

Methods We selected 58 elderly patients with lung cancer and malignant pleural effusion admitted to our department from June 2018 to December 2019. The patients were randomly divided into control group and treatment group， with 29 cases in each group. The control group received complete drainage of the effusion through a chest drainage tube， followed by intrapleural infusion of lobaplatin at a dose of 30 mg/m2 once a week. The treatment group was given intrapleural infusion of 200 mg bevacizumab in addition to intrapleural lobaplatin infusion once a week. Objective efficacy， quality of life， adverse reactions， and changes in vascular endothelial growth factor （VEGF） level and red blood cell count in pleural effusion before and after treatment were compared between the two groups.

Results The overall response rate showed a significant difference between the treatment group and the control group （82.8% vs 55.17%， z=2.051，P<0.05）. The improvement rate of quality of life in the treatment group was significantly higher than that in the control group （z=2.219，P<0.05）. After treatment， VEGF level and red blood cell count in both groups were significantly decreased， and the treatment group had significantly greater reductions in VEGF level and red blood cell count than the control group （t=6.995，3.901;P<0.05）. In terms of adverse reactions， hypertension was significantly more frequent in the treatment group than in the control group （z=2.035，P<0.05）， but mostly grade 1-2 hypertension.

Conclusion Intrapleural infusion of bevacizumab and lobaplatin shows good efficacy in the treatment of elderly lung cancer patients with malignant pleural effusion. The combination therapy can effectively reduce the level of VEGF in pleural effusion， resolve bloody pleural effusion， and improve the quality of life， with controllable adverse reactions， which holds promise for clinical application.

[KEY WORDS]pleural effusion， malignant; bevacizumab; lobaplatin; vascular endothelial growth factors; treatment outcome

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，約50%的肺癌病人在診療過程中出現(xiàn)胸腔積液，其中約15%的病人以胸腔積液為首發(fā)表現(xiàn)[1]。胸腔積液進展迅速，常導致胸悶憋氣、呼吸困難等，尤其是老年肺癌病人心肺功能差，癥狀可進一步加劇，嚴重影響生活質(zhì)量及生存期[2]。惡性胸腔積液常用的治療手段包括全身化療、利尿、補充人血清蛋白以及局部治療等，其中局部治療主要為胸腔穿刺置管引流后局部胸腔藥物灌注，此方法具有局部藥物濃度高、副作用小、病人可耐受等優(yōu)勢，胸膜硬化劑、化療藥物、生物反應調(diào)節(jié)劑等為常見的胸腔灌注用藥選擇[3]。但惡性胸腔積液總體療效欠佳，常在短期內(nèi)復發(fā)。目前研究發(fā)現(xiàn)，惡性胸腔積液的形成與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌量增加有關(guān)[4]，VEGF在多種惡性腫瘤漿膜腔積液及血清中高表達，是當前作用最強的血管通透性促進因子，可加速血管內(nèi)液體滲出，是產(chǎn)生胸腔積液的關(guān)鍵促動因子[5]。因此，以VEGF為靶點的治療可能成為控制惡性胸腔積液的重要方向。貝伐珠單抗是抗VEGF單克隆抗體，它能夠與VEGF所有亞型結(jié)合，有效抑制其生物學活性，阻礙胸腔積液形成。貝伐珠單抗與傳統(tǒng)化療藥物腔內(nèi)聯(lián)合應用有協(xié)同作用，但目前很少有大樣本量的隨機對照研究來觀察其療效。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑腔內(nèi)灌注治療老年肺癌惡性胸腔積液的效果及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年6月—2019年12月，選取我科收治的老年肺癌惡性胸腔積液病人58例， 其中男性27例，女性31例。納入標準：胸腔積液細胞學檢查找到癌細胞;治療前彩超或CT提示中量或大量胸腔積液，伴有胸悶、憋氣、胸痛等癥狀;不適合或不愿接受靜脈化療、分子靶向治療等全身治療;卡氏功能狀態(tài)評分（KPS評分）≥70分;年齡60～75周歲;無貝伐珠單抗治療禁忌證;血、尿常規(guī)，肝、腎功能，凝血功能無明顯異常;無明顯心功能障礙;自愿簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表法將入選病人分為對照組（給予單純洛鉑胸腔灌注）和治療組（給予貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑胸腔灌注）各29例。對照組中男性11例，女性18例;年齡63～75歲，平均年齡（67.2±4.1）歲;腺癌19例，小細胞肺癌8例，大細胞肺癌2例。觀察組中男性16 例，女性13例;年齡64～75歲，平均年齡（66.7±3.7）歲;腺癌20例，小細胞肺癌6例，大細胞肺癌3例。兩組病人性別、年齡、腫瘤病理類型比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準，治療符合目前的治療原則。

1.2 治療方法

兩組病人治療前均行胸腔B超定位明確安全穿刺點，行胸腔穿刺置管引流術(shù)，分次引流，直至無胸腔積液引出或B超提示胸腔積液已引流干凈。對照組胸腔灌注洛鉑30 mg/m2（溶于50 g/L葡萄糖注射液30 mL中），用藥后夾閉引流管，囑病人每隔15 min變換體位，促進藥物均勻分布，充分接觸胸膜。治療組給予貝伐珠單抗200 mg（溶于50 mL生理鹽水中）胸腔灌注，半小時后再灌注洛鉑（使用方法及劑量同對照組）。兩組用藥前均靜脈注射托烷司瓊5 mg預防惡心、嘔吐。兩組均每周給藥1次，連續(xù)治療3個周期。治療結(jié)束后，每4周復查胸腔彩超確定胸腔積液情況。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 按照世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的惡性胸腔積液療效評價標準評價療效。完全緩解（CR）：胸腔積液完全吸收，癥狀消失，至少維持4周;部分緩解（PR）：胸腔積液減少50%～99%，至少維持4周不需要再次引流者;穩(wěn)定（SD）：胸腔積液減少<50%，或者增加<25%;進展（PD）：胸腔積液增長迅速，比治療前增長≥25%，治療后4周內(nèi)需要再次引流者?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 胸腔積液中VEGF水平和紅細胞計數(shù) 用藥前及用藥療程結(jié)束后3 d分別采集兩組病人胸腔積液各5 mL，送我院檢驗科采用酶聯(lián)免疫法檢測VEGF水平，并紅細胞計數(shù)。

1.3.3 生活質(zhì)量 根據(jù)KPS評分變化分為生活質(zhì)量改善（KPS評分增加≥10分）、生活質(zhì)量穩(wěn)定（KPS評分增加或減少<10分）和生活質(zhì)量下降（KPS評分減少≥10分）。

1.3.4 不良反應 按美國國立癌癥研究所常見不良反應事件評價標準（NCI-CTCAE）（4.0版）評價，分為0～4級。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計量資料數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗;等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P<0.05表示差異均具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

納入研究的58例病人，均按要求完成了胸腔灌注治療及臨床療效評價。治療組和對照組治療總有效率分別為82.80%和55.17%，治療組的療效顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（z=2.051，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后胸腔積液中VEGF水平和紅細胞計數(shù)比較

治療前兩組病人胸腔積液中VEGF水平和紅細胞計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組VEGF水平和紅細胞計數(shù)均明顯降低，與治療前相比差異均有統(tǒng)計學意義（t=5.317～16.183，P<0.05）;且治療組VEGF水平和紅細胞計數(shù)治療前后差值明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.995、3.901，P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療后生活質(zhì)量變化情況比較

兩組治療后生活質(zhì)量均有改善，治療組生活質(zhì)量的改善率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（z=2.219，P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應比較

兩組病人均順利完成治療，均無治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。治療組高血壓的發(fā)生率顯著高于對照組（z=2.035，P<0.05）。治療組發(fā)生高血壓6例，多數(shù)表現(xiàn)為1～2級，只有1例為3級，對癥治療后血壓平穩(wěn)。兩組消化道反應及血液學不良反應等發(fā)生率比較差異均無顯著性（P>0.05）。見表4。

3 討論

惡性胸腔積液是臨床上常見的肺癌晚期并發(fā)癥，肺癌惡性胸腔積液病人中位生存時間僅為3～12個月[6-7]。老年病人體質(zhì)較弱，尤其是既往經(jīng)過多線化療后出現(xiàn)胸腔積液者一般狀況較差，無法耐受全身治療，臨床以控制局部癥狀為首要任務(wù)，以胸腔內(nèi)用藥為主要治療手段[8]。腔內(nèi)灌注用藥主要包括胸膜粘連劑（如滑石粉、OK432等）和以殺滅癌細胞為主的化療藥物、生物免疫制劑等。前者可使胸膜粘連閉鎖，固定胸膜，但抗腫瘤作用不明顯，胸膜轉(zhuǎn)移灶仍存在，胸腔積液易反復發(fā)生;后者雖然可暫時緩解癥狀，但復發(fā)率高達50%。因此，迫切需要探索新的治療藥物及用藥策略。

隨著分子生物學研究的不斷深入，近年來發(fā)現(xiàn)VEGF與惡性漿膜腔積液的形成、預后均密切相關(guān)[4，9]。腫瘤細胞侵襲胸膜誘導分泌VEGF，VEGF具有雙重作用，它可以誘導胸腔產(chǎn)生大量結(jié)構(gòu)異常的腫瘤新生血管（高度滲漏），是導致惡性胸腔積液

的關(guān)鍵遞質(zhì)。與良性疾病引起的胸腔積液相比，惡性胸腔積液中VEGF水平明顯升高[10-11]。研究證實，胸腔積液中VEGF高水平以及血性胸腔積液的病人生存期更短，預后更差[12-13]，因此降低VEGF水平對改善病人長期生存具有重要意義?；谝陨蠙C制，針對VEGF靶點的治療如干預VEGF的生成或表達等可能成為有效控制胸腔積液的重要手段?？寡苌伤幬锶缰亟M人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）、貝伐珠單抗等為目前研究熱點。恩度是我國自主研發(fā)的重組血管內(nèi)皮抑素，已有多項研究證實，恩度治療胸腔積液療效顯著并可降低VEGF表達，但其有一定的心臟毒性[14-16]。秦叔逵等[17]報道，腔內(nèi)灌注恩度治療胸腔積液有效率為62%，心律失常發(fā)生率達4.76%。貝伐珠單抗是FDA批準的首個抗血管生成藥物，是一種VEGF單克隆抗體，能特異性結(jié)合并下調(diào)VEGF的表達[18-19]。國內(nèi)外研究表明，靜脈輸注貝伐珠單抗聯(lián)合化療相較于單純化療可顯著提高胸腔積液控制率[20-21]。但部分晚期胸腔積液病人不能耐受全身治療，NIE等[22]比較了胸腔內(nèi)灌注和靜脈輸注貝伐珠單抗治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的效果，結(jié)果顯示腔內(nèi)灌注的療效和安全性均高于靜脈輸注。馬泰等[23]的回顧性分析研究表明，貝伐珠單抗腔內(nèi)給藥可以延長病人的穿刺引流間隔時間，減緩積液生成速度。DU等[24]研究證實，貝伐珠單抗和順鉑聯(lián)合腔內(nèi)給藥與傳統(tǒng)單用順鉑相比較，可以進一步提高客觀緩解率（ORR），并顯著降低胸腔積液中VEGF水平。但消化道反應和腎毒性阻礙了順鉑在部分肺癌晚期病人中的應用[25]。另外，順鉑常在早期作為肺癌的一線用藥，行多周期化療后出現(xiàn)惡性胸腔積液的病人可能在一定程度上出現(xiàn)了耐藥[26]。洛鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，其毒性更小，更容易溶解，穩(wěn)定性更好[27]。石鑫等[28]研究結(jié)果表明，洛鉑30 mg/m2腔內(nèi)注射治療胸腹腔積液有效率達75.6%。有Meta分析共納入12項隨機對照研究，評價順鉑與洛鉑胸腔灌注治療胸腔積液的效果，其結(jié)果顯示，洛鉑的ORR、疾病控制率（DCR）均顯著優(yōu)于順鉑，且腎毒性、胃腸道反應更低[29]。呂金燕等[30]研究結(jié)果表明，在順鉑耐藥后給予洛鉑胸腔灌注仍有較好療效，洛鉑與順鉑無交叉耐藥。本研究旨在觀察貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑腔內(nèi)灌注對老年肺癌胸腔積液的療效及安全性。

本研究結(jié)果顯示，治療組的總有效率達82.8%，治療組的療效顯著優(yōu)于對照組，且生活質(zhì)量改善率明顯高于對照組。治療后兩組胸腔積液中VEGF水平均下降，但治療組下降幅度更為明顯。說明在洛鉑化療基礎(chǔ)上，貝伐珠單抗的加入可利用其自身生物效應進一步消耗VEGF，更好地抑制腫瘤血管生成，提高療效，胸腔積液中VEGF水平的變化可能成為預測治療效果的指標之一。血性胸腔積液是惡性腫瘤晚期病人獨立的預后不良因素[31]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組病人胸腔積液中紅細胞計數(shù)均有明顯的下降，但治療組下降值明顯高于對照組。隨著VEGF表達水平下降，其增加血管通透性的作用減弱，紅細胞從血管腔隙進入胸膜腔減少，使血性積液轉(zhuǎn)為黃色，并可進一步改善貧血、胸痛癥狀，從而提高病人的生活質(zhì)量、改善預后。在安全性方面，兩組病人消化道反應及血液學不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義;治療組高血壓發(fā)生率較對照組明顯升高，但高血壓多數(shù)表現(xiàn)為1～2級，口服降壓藥物治療后血壓控制良好。無貝伐珠單抗相關(guān)嚴重不良事件如胃腸道穿孔、大咯血等發(fā)生，不良反應均在可耐受范圍內(nèi)。

綜上所述，應用貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑胸腔灌注治療老年肺癌惡性胸腔積液近期效果顯著，能夠降低胸腔積液中VEGF水平，安全性好，不良反應可控，為惡性胸腔積液的治療提供了一種新的用藥策略。但本研究病例數(shù)相對較少，觀察時間較短，貝伐珠單抗聯(lián)合洛鉑胸腔灌注治療老年肺癌惡性胸腔積液的遠期療效還需進一步觀察。

[參考文獻]

[1]陳勇，閔凌峰，楊俊俊，等. 肺癌胸腔積液腫瘤細胞及CD133+細胞數(shù)對病情評估和療效預測的價值[J].中華腫瘤防治雜志， 2017，24（2）：113-118.

[2]龍婧，鄭琪，馬婕群，等. 惡性胸腔積液治療的研究進展[J].醫(yī)學綜述， 2019，25（3）：470-474.

[3]GOROSPE-SARASA L， ARRIETA P， MU OZ-MOLINA G M， et al. Oncologic thoracic emergencies of patients with lung cancer[J].Revista Clínica Espaola （English Edition）， 2019，219（1）：44-50.

[4]ZHAO H， LI X S， CHEN D J， et al. Intraperitoneal administration of cisplatin plus bevacizumab for the management of malignant ascites in ovarian epithelial cancer： results of a phase Ⅲ clinical trial[J].Medical Oncology， 2015，32（2）：37.

[5]CHEN Y， MATHY N， LU H D. The role of VEGF in the diagnosis and treatment of malignant pleural effusion in patients with non-small cell lung cancer （Review）[J].Molecular Medicine Reports， 2018，17（6）：8019-8030.

[6]PSALLIDAS I， KALOMENIDIS I， PORCEL J M， et al. Ma-lignant pleural effusion： from bench to bedside[J].European Respiratory Review， 2016，25（140）：189-198.

[7]ZHONG L Z， XU H Y， ZHAO Z M， et al. Comparison of efficacy and toxicity between nedaplatin and cisplatin in treating malignant pleural effusion[J].OncoTargets and Therapy， 2018，11：5509-5512.

[8]鄒華，單錦露，李夢俠，等. 438例肺癌惡性胸腔積液的診治及預后因素分析[J].重慶醫(yī)學， 2015，44（27）：3794-3797，3802.

[9]HIRAYAMA N， TABATA C， TABATA R， et al. Pleural effusion VEGF levels as a prognostic factor of malignant pleural mesothelioma[J].Respiratory Medicine， 2011，105（1）：137-142.

[10]FAFLIORA E， HATZOGLOU C， GOURGOULIANIS K I， et al. Systematic review and meta-analysis of vascular endothelial growth factor as a biomarker for malignant pleural effusions[J].Physiological Reports， 2016，4（24）：e12978.

[11]趙斌斌，李云霞，扁長萍，等. VEGF、VEGFR-1和MMP-9對良惡性胸腔積液的診斷價值[J].實用癌癥雜志， 2017，32（4）：690-692.

[12]HEGDE P S， JUBB A M， CHEN D， et al. Predictive impact of circulating vascular endothelial growth factor in four phase Ⅲ trials evaluating bevacizumab[J].Clinical Cancer Research， 2013，19（4）：929-937.

[13]苗靜，秦叔逵. 重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性胸腔積液的研究進展[J].臨床腫瘤學雜志， 2019，24（9）：850-855.

[14]程少先，譚詩云，徐文禮. 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合奈達鉑治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液的臨床療效分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志， 2019，23（13）：56-59.

[15]王洲飛，許子寒，朱廣闊，等. 恩度和順鉑治療原發(fā)性肺癌合并惡性胸腔積液的短期療效對比分析[J].中華肺部疾病雜志（電子版）， 2019，12（5）：539-543.

[16]劉丹，陳劍. 重組人血管內(nèi)皮抑素治療非小細胞肺癌的研究進展[J].癌癥進展， 2018，16（2）：147-149，209.

[17]秦叔逵，楊柳青，梁軍，等. 腔內(nèi)應用重組人血管內(nèi)皮抑制素和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的前瞻性、隨機對照、全國多中心Ⅲ期臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志， 2017，22（3）：193-202.

[18]CHEN D W， SONG X Y， ZHANG Y， et al. Optimizing intrapleural bevacizumab dosing in non-small-cell lung cancer-mediated malignant pleural effusion： less is more[J].Future Oncology， 2018，14（21）：2131-2138.

[19]劉玉杰，田攀文. 貝伐珠單抗治療非小細胞肺癌所致惡性胸腔積液的研究進展[J].中國肺癌雜志， 2019，22（2）：118-124.

[20]KITAMURA K， KUBOTA K， ANDO M， et al. Bevacizumab plus chemotherapy for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer with malignant pleural effusion[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology， 2013，71（2）：457-461.

[21]柯華，劉詠梅，陳維永，等. 貝伐珠單抗聯(lián)合化療對肺腺癌患者惡性胸腔積液的療效及安全性研究[J].中國臨床保健雜志， 2019，22（4）：484-487.

[22]NIE K K， ZHANG Z， YOU Y H， et al. A randomized clinical study to compare intrapleural infusion with intravenous infusion of bevacizumab in the management of malignant pleural effusion in patients with non-small-cell lung cancer[J].Thoracic Cancer， 2020，11（1）：8-14.

[23]馬泰，潘躍銀，孫國平. 惡性胸/腹腔積液患者腔內(nèi)應用貝伐珠單抗的價值及療效影響因素分析[J].中華疾病控制雜志， 2017，21（7）：727-731.

[24]DU N， LI X S， LI F， et al. Intrapleural combination therapy with bevacizumab and cisplatin for non-small cell lung cancer-mediated malignant pleural effusion[J].Oncology Reports， 2013，29（6）：2332-2340.

[25]王茂玉，李倩，霍明昌. 奈達鉑和順鉑胸腔灌注治療NSCLC胸腔積液效果比較[J].齊魯醫(yī)學雜志， 2015，30（6）：649-651.

[26]高偉艷，趙玲，顧愛麗，等. 洛鉑胸腔灌注治療晚期非小細胞肺癌惡性胸腔積液臨床觀察[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床， 2019，32（1）：28-30.

[27]PAN S P， SUN Y C， SUI D H， et al. Lobaplatin promotes radiosensitivity， induces apoptosis， attenuates cancer stemness and inhibits proliferation through PI3K/AKT pathway in esophageal squamous cell carcinoma[J].Biomedicine & Pharmacotherapy， 2018，102：567-574.

[28]石鑫，劉秀秀，劉秋連，等. 洛鉑腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察[J].江西醫(yī)藥， 2019，54（2）：131-132，151.

[29]閔詩惠，鄭強強，張白露，等. 洛鉑與順鉑胸腔灌注化療治療惡性胸腔積液的療效及不良反應的Meta分析[J].中國肺癌雜志， 2019，22（2）：90-98.

[30]呂金燕，韓佩妍，韓傳軍，等. 洛鉑腔內(nèi)灌注治療惡性胸腹腔積液的臨床觀察及安全性研究[J].中華肺部疾病雜志（電子版）， 2013，6（6）：16-19.

[31]GKIOZOS I， TSAGOULI S， CHARPIDOU A， et al. Levels of vascular endothelial growth factor in serum and pleural fluid are independent predictors of survival in advanced non-small cell lung cancer： results of a prospective study[J]. Anticancer Res， 2015，35（2）：1129-1137.

（本文編輯 馬偉平）