韓士舉 林強(qiáng) 韓偉 孟憲博 王景杰

空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院消化內(nèi)科（西安 710038）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的以燒心、反酸為典型癥狀的慢性疾病，還可引起胸痛、聲音嘶啞、咳嗽、咽部異物感等食管外癥狀，臨床上依內(nèi)鏡下表現(xiàn)主要分為反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和非腐蝕性反流性疾?。╪on-erosive reflux disease，NERD）兩種表型［1］。GERD 作為一種全世界范圍內(nèi)廣泛流行的疾病，在東亞地區(qū)患病率約為2.5%～7.8%，我國(guó)患病率更是達(dá)到了5%～10%，且呈逐年增加趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重困擾人民群眾的社會(huì)公共衛(wèi)生問題［2］。目前GERD 治療以抑酸、促動(dòng)力及黏膜保護(hù)劑等藥物治療為主，部分嚴(yán)重患者則需要內(nèi)鏡下甚至外科手術(shù)治療［3-5］。由于GERD 癥狀易長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量，給社會(huì)也帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，其治療已成為目前臨床工作的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。近年來，隨著消化-心身-整體醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐不斷增強(qiáng)以及對(duì)“腸-腦互動(dòng)”和“腸道微生態(tài)”研究的不斷深入，精神心理因素、腸道環(huán)境、黏膜炎癥以及神經(jīng)體液調(diào)控紊亂在GERD發(fā)病中的關(guān)鍵作用日益受到關(guān)注［6-7］，特別是“腦腸軸”在GERD 發(fā)病機(jī)制中占據(jù)的地位越來越重，因此研究中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物治療GERD 成為近些年來的熱點(diǎn)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）作為此類藥物的代表在GERD 治療中也取得了不俗療效［8-9］，本文就心身因素在GERD 發(fā)病中的可能機(jī)制及SSRIs 在GERD 治療中的作用機(jī)制和具體應(yīng)用加以分析總結(jié)。

1 心理精神因素促發(fā)GERD 的可能機(jī)制

GERD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與一過性食管下括約肌松弛、食管下括約肌及膈肌壓力降低、食管清除能力下降及食管高敏感等機(jī)制有關(guān)，致使胃、十二指腸液的胃酸、蛋白酶、膽鹽等內(nèi)容物反流入食管引起食管黏膜充血、糜爛等損傷，進(jìn)而表現(xiàn)出典型的GERD 癥狀［10］。但隨著醫(yī)學(xué)-社會(huì)-心理模式的不斷實(shí)踐，心理精神因素在GERD 發(fā)病及病情進(jìn)展中的作用已逐漸引起人們的重視，相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，GERD 患者的臨床特征與其日常生活中的壓力事件、高度的抑郁、焦慮狀態(tài)以及神經(jīng)質(zhì)的人格特征可能高度相關(guān)［11］。CHOI 等［12］研究發(fā)現(xiàn)GERD 患者較正常人有焦慮、抑郁傾向，且焦慮、抑郁評(píng)分與反流癥狀積分呈正相關(guān)，特別是NERD 患者出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀的比例更高，ZHANG 等［13］也證實(shí)高水平的焦慮和抑郁水平與NERD 患者的生活質(zhì)量較差相關(guān)。心身因素可通過外周及中樞敏化引起食管高敏現(xiàn)象，使食管對(duì)胃反流物的感知能力增加，并影響胃腸道運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)反流癥狀的發(fā)生。其中食管高敏感在GERD 的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，而精神心理因素則可通過外周及中樞敏化來促進(jìn)食管高敏感的發(fā)生。正常食管黏膜鱗狀上皮細(xì)胞間連接緊密，但在胃食管反流發(fā)生時(shí)，這些緊密連接結(jié)構(gòu)會(huì)被破壞，導(dǎo)致發(fā)生細(xì)胞間隙擴(kuò)張（dilated intercellular spaces，DIS）現(xiàn)象，致使食管黏膜通透性增加，胃酸、膽鹽等反流物質(zhì)即可通過高通透性的食管黏膜直接刺激黏膜下迷走神經(jīng)末梢，還可通過反復(fù)刺激引發(fā)末梢神經(jīng)元表面三磷酸腺苷的P2X 受體、腺苷以及5-羥色胺（5-hydrxytryptamine，5-HT）等受體的易化引起食管高敏，使患者產(chǎn)生異常增強(qiáng)的痛感，有研究表明消極心身因素可促進(jìn)食管DIS 現(xiàn)象的發(fā)生［14-15］，SHARMA等也曾證實(shí)焦慮水平的增加可增強(qiáng)GERD 患者胃酸刺激引起的食管痛覺過敏［16］；同時(shí)，中樞敏化也使GERD 患者高級(jí)神經(jīng)中樞（如大腦邊緣系統(tǒng)皮層）功能易化，減弱中腦-脊髓下行疼痛抑制性調(diào)控作用并易化外周感覺神經(jīng)，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)食管反流物刺激的感知能力增加，在這種情況下，通過功能性磁共振成像研究可以發(fā)現(xiàn)酸對(duì)食管的刺激可使中樞扣帶皮層和島葉皮層對(duì)閾下非疼痛性刺激敏感，且其背側(cè)神經(jīng)元活動(dòng)在產(chǎn)生明顯消極情緒感受時(shí)明顯增加［11，15，17］。此外，心理精神因素還可通過腦-腸軸及自主神經(jīng)功能來影響食管及胃腸道動(dòng)力，其中焦慮可引起中部食管蠕動(dòng)增加及食管下括約肌松弛，而抑郁則通過降低迷走神經(jīng)功能引發(fā)食管下括約肌趨向于失遲緩，降低食管下括約肌壓力，促使反流癥狀的發(fā)生，抑郁還可使胃和十二指腸道運(yùn)動(dòng)呈現(xiàn)不協(xié)調(diào)性增強(qiáng)，如胃排空延遲、十二指腸Oddi 括約肌舒縮功能障礙及十二指腸局部運(yùn)動(dòng)紊亂等，促進(jìn)GERD 發(fā)病及病情進(jìn)展［18-19］。

2 SSRI 的種類及其治療GERD 的機(jī)制和具體應(yīng)用

2.1 SSRI 的種類及其治療GERD 的機(jī)制5-羥色胺（5-hydrxytryptamine，5-HT）也稱血清素，廣泛分布于全身，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)遞質(zhì)，不僅與情緒調(diào)節(jié)和心理障礙如焦慮、抑郁和恐懼癥有關(guān)，也在胃腸功能調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用［20］，5-HT 對(duì)胃腸道的調(diào)控主要通過參與腦腸信息傳遞和維持胃腸道感知、分泌及運(yùn)動(dòng)功能發(fā)揮重要作用［21］。正是由于5-HT 具有調(diào)節(jié)精神心理及胃腸功能雙重作用，特別是能夠降低食管酸敏感性［22］，因此成為GERD，尤其是PPI 難治性GERD治療的潛在靶點(diǎn)，目前針對(duì)5-HT 作用藥物主要包括5-HT 受體激動(dòng)劑及SSRI。

SSRIs 屬于經(jīng)典抗精神病類藥物，主要包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭等，通過抑制突觸前膜對(duì)5-HT 的再攝取來增加突觸間隙5-HT 濃度進(jìn)而通過5-HT 受體發(fā)揮治療作用，通常用于治療輕度的抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、偏頭痛和神經(jīng)性疼痛等病癥［23］，在胃腸道也可發(fā)揮調(diào)節(jié)胃腸道感知、運(yùn)動(dòng)和分泌活動(dòng)的功能。其應(yīng)用于GERD 治療時(shí)，可改善患者焦慮、抑郁等精神狀態(tài)，減弱此類心神因素在GERD 病情進(jìn)展的促進(jìn)作用，還可降低食管化學(xué)和機(jī)械敏感性，減少對(duì)反流物刺激的感知能力，改善食管高敏感，減輕GERD 癥狀［24］，同時(shí)SSRI 還可通過增加5-HT 濃度提升食管下段括約肌壓力，抑制食管下括約肌遲緩，促進(jìn)食管蠕動(dòng)，增強(qiáng)其廓清能力，還能協(xié)調(diào)食管、胃及十二指腸的局部運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃排空，減少反流的發(fā)生［25］。此外，5-HT 還可增強(qiáng)口咽部及食管腺體分泌功能，進(jìn)而一定程度地增強(qiáng)食管對(duì)刺激性反流物的中和和清除能力，減弱局部刺激和損傷［10，26］。

2.2 SSRI 在GERD 治療中的具體應(yīng)用VIAZIS等［27］在臨床上使用西酞普蘭（20 mg/d）及安慰劑分別治療39 例及36 例GERD 患者，持續(xù)6 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭組癥狀完全緩解率顯著高于安慰劑組（61.5%vs.33.3%），證實(shí)西酞普蘭可以明顯改善食管的高敏感性及GERD 患者癥狀；隨后他們應(yīng)用西酞普蘭和PPIs 聯(lián)合治療GERD 相關(guān)非心源性胸痛，結(jié)果表明PPIs 和西酞普蘭聯(lián)合治療可以完全緩解絕大多數(shù)患者癥狀［28］。MANOLAKIS 的研究團(tuán)隊(duì)納入16 例健康受試者隨機(jī)分組后，分別給予西酞普蘭與安慰劑，發(fā)現(xiàn)西酞普蘭能顯著提高食管上括約肌靜息壓［29］。OSTOVANEH 等［30］曾使用氟西汀、奧美拉唑及安慰劑分別治療144 例PPI 治療無效的GERD 患者，6 周試驗(yàn)周期內(nèi)氟西汀治療組反流癥狀完全消失的平均天數(shù)為35.7 d，明顯優(yōu)于奧美拉唑及安慰劑組（7.14 d 和7.14 d），證實(shí)氟西汀在改善PPI 治療失敗的GERD 患者癥狀優(yōu)于單用奧美拉唑。高亞楠等［31］使用黛力新（10 mg，qd）及帕羅西?。?0 mg，qd）聯(lián)合奧美拉唑治療伴有焦慮或抑郁等精神癥狀的NERD 患者，在治療前及治療后的第1、2、4 周分別對(duì)患者進(jìn)行GERD 問卷評(píng)分、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評(píng)分及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評(píng)分來觀察3 組患者反流癥狀及焦慮、抑郁等改善情況，結(jié)果顯示黛力新及帕羅西汀均能明顯改善患者反流癥狀及焦慮、抑郁狀態(tài)，但黛力新長(zhǎng)期應(yīng)用效果弱于帕羅西??；馬卉等［32］也曾證實(shí)鹽酸舍曲林聯(lián)合埃索美拉唑治療伴發(fā)抑郁的GERD 患者療效顯著，可有效緩解臨床癥狀，改善抑郁狀態(tài)。

3 總結(jié)和展望

GERD 易反復(fù)發(fā)作，心理精神因素在其中發(fā)揮著重要作用，但具體機(jī)制尚未充分闡明。對(duì)GERD患者在治療其反流、燒心等癥狀的基礎(chǔ)上，還應(yīng)關(guān)注患者的精神心理因素，采取心身同治的綜合治療措施進(jìn)行干預(yù)，其中SSRI 類藥物在其中可發(fā)揮良好的治療作用，此后聯(lián)合使用抑酸劑和（或）促動(dòng)力藥進(jìn)行整體治療，既能明顯改善患者軀體不適癥狀，又能消除焦慮抑郁等心身因素的不良影響，讓患者最大獲益。但長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)需注意SSRI引起的頭痛、口干、視力模糊、性欲減退等不良反應(yīng)，還有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用SSRI 會(huì)增加上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于近期內(nèi)服用非甾體類抗炎藥、抗血小板類藥物的患者［23，33］，因此治療過程中必須時(shí)刻關(guān)注個(gè)體化治療反應(yīng)，調(diào)整用藥劑量，避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。