李聰 鐘娉婷 楊小紅

1廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東省眼病防治研究所（廣州510080）；2華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院（廣州510000）；3汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院（廣東汕頭515041）

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是先天性畸形中最常見的一類，它是由于胚胎發(fā)育時期心臟或大血管的形成障礙或發(fā)育異常所致的畸形，全球約1%的活產(chǎn)嬰兒受其影響［1］。在我國，CHD患兒占出生活嬰的0.4%～1%，每年新增CHD患者可高達(dá)15～20萬［2］。手術(shù)是治療CHD的主要手段，近幾年，由于CHD治療和干預(yù)措施的顯著改善，90%以上的患兒有望生存至成年。但CHD心臟手術(shù)類型眾多，預(yù)后參差不齊，如果能在術(shù)前進(jìn)行手術(shù)風(fēng)險評估，采取針對性措施，將極大改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。手術(shù)風(fēng)險評估一直是心外科關(guān)注的焦點。研究顯示微循環(huán)灌注不足可預(yù)測CHD患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［3］，但目前微循環(huán)評估集中于舌下和皮膚的微循環(huán)，存在代表性不強、易受環(huán)境影響等不足。眼底作為人體唯一可直視的活體血管窗口，可較好地反映全身微循環(huán)狀態(tài)，是觀察全身微循環(huán)的重要媒介。此外，眼底微循環(huán)監(jiān)測手段無創(chuàng)、便捷、經(jīng)濟(jì)，使眼底微循環(huán)在CHD手術(shù)相關(guān)研究中具有巨大的潛力。本文主要介紹CHD患者眼底表現(xiàn)、眼底微血管改變與心血管疾病的關(guān)系及CHD手術(shù)風(fēng)險預(yù)測研究進(jìn)展，旨在為CHD手術(shù)預(yù)后預(yù)測研究提供參考。

1 CHD患者眼底改變

CHD是一種復(fù)雜的、異質(zhì)性的疾病，可引起包括腎臟、眼睛等多器官的損害［4-5］。VILELA等［6］進(jìn)行的一項Meta分析顯示眼部癥狀在CHD患者中并不少見，發(fā)生率可高達(dá)32.5%。其中，最常見的病變是眼底血管的迂曲、擴(kuò)張，這種改變在紫紺型CHD中尤為顯著。紫紺型CHD患者的心臟存在右向左異常分流，不飽和的靜脈血直接進(jìn)入體循環(huán)，引起全身低氧血癥。而視網(wǎng)膜是全身耗氧量最大的組織之一，對缺氧較為敏感。因此，紫紺型CHD患者全身嚴(yán)重低氧血癥會嚴(yán)重影響視網(wǎng)膜的微循環(huán)。

CHD患者視網(wǎng)膜血管的迂曲、擴(kuò)張并不會明顯影響患者的視力。其他少見病變，如視網(wǎng)膜出血、視盤水腫、視網(wǎng)膜中央動脈或靜脈阻塞，對視力的影響較為嚴(yán)重。目前關(guān)于CHD眼底改變的深層次發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，以下幾個假說可能解釋其原因。首先，血管內(nèi)皮生長因子可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞極性的改變。當(dāng)視網(wǎng)膜缺血缺氧時，血管內(nèi)皮生長因子水平升高，影響內(nèi)皮細(xì)胞分裂方向，使視網(wǎng)膜動脈伸長、靜脈擴(kuò)張［7］。其次，全身低氧血癥會引起機(jī)體代償性的紅細(xì)胞增多，血管剪切應(yīng)力增加。在迂曲的血管中，這種剪切應(yīng)力增加最明顯，可增加一氧化氮的生成，進(jìn)一步擴(kuò)張血管。最后，一些研究顯示CHD患者存在全身血管內(nèi)皮功能障礙［8］，影響視網(wǎng)膜血管的自我調(diào)節(jié)功能。隨著眼科新型可量化的高分辨率成像技術(shù)如光學(xué)相干斷層掃描（OCT）及光學(xué)相干斷層掃描血管成像（OCTA）的引入，使視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和血流的無創(chuàng)定量分析成為可能。既往研究利用OCT和OCTA發(fā)現(xiàn)紫紺型CHD患者黃斑、神經(jīng)纖維層厚度的變?。?］和視網(wǎng)膜整體血流密度的下降［10］，這可能是由于包括血液粘度增加和低氧血癥在內(nèi)的各種因素的復(fù)雜相互作用。

CHD病種較為復(fù)雜，但由于病例數(shù)的限制，目前關(guān)于不同病種眼底表現(xiàn)的相關(guān)研究較少。一些病例報道發(fā)現(xiàn)了法洛氏四聯(lián)癥相關(guān)的眼部異常，如視網(wǎng)膜血管迂曲、視網(wǎng)膜動靜脈閉塞、視網(wǎng)膜缺血和增殖性視網(wǎng)膜病變等［11］；在房間隔缺損［12］、卵圓孔未閉［13］患者中發(fā)現(xiàn)了視網(wǎng)膜中央動脈閉塞。但目前仍然沒有關(guān)于特定病種的特征性眼部表現(xiàn)的研究，眼部成像技術(shù)的發(fā)展將會推進(jìn)該類研究的進(jìn)行，同時這也是研究者們關(guān)注的一個方向，即通過尋找疾病相關(guān)的眼部生物標(biāo)志物來表征全身性疾病。

2 眼底微血管改變與心血管疾病的關(guān)系

眼底作為人體唯一可直視的活體血管窗口，具有無創(chuàng)直觀的特點。前人已有研究證實眼底血管與心臟血管具有相似的結(jié)構(gòu)和功能特征［14］。大量研究表明，視網(wǎng)膜血管管徑是早期系統(tǒng)性微血管損傷的標(biāo)志［15］。目前國內(nèi)外廣泛應(yīng)用的半自動血管測量軟件IVAN能夠量化評估視網(wǎng)膜血管管徑的改變，客觀、準(zhǔn)確地反映細(xì)微的視網(wǎng)膜小血管功能異常，重復(fù)性和再現(xiàn)性較好［16］，在心血管研究中應(yīng)用廣泛。視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)的改變，如動脈變窄、靜脈擴(kuò)張和動靜脈比值降低等已被證實與高血壓、冠心病等心血管疾病具有相關(guān)性［17-18］。其次，眼底微血管的改變也與不良心血管結(jié)局事件密切相關(guān)［19］。但目前所使用的視網(wǎng)膜血管評估方法都是半自動的，需要耗費大量的人力物力，不利于大范圍的推廣。

近年人工智能技術(shù)的發(fā)展迅速，在圖像分割、自動分類、數(shù)據(jù)分析量化及可視化方面都取得了重要的進(jìn)展，在疾病篩查評估、輔助診療和隨訪檢測等方面具有極大的潛力。視網(wǎng)膜圖像中蘊含著大量的心血管信息，但是通過傳統(tǒng)方法很難全面獲取其中的重要信息，而人工智能的出現(xiàn)能更加充分地挖掘視網(wǎng)膜血管圖像中的潛在信息。既往研究也已證實視網(wǎng)膜血管形態(tài)和結(jié)構(gòu)能夠在一定程度上反映出全身心血管系統(tǒng)的情況，這為心血管疾病診療及防治提供了一個全新的思路。眼底影像學(xué)檢查具有無創(chuàng)、快速、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢，易于大范圍的推廣，如果再加上人工智能進(jìn)行數(shù)據(jù)處理優(yōu)化，將具有極高的臨床應(yīng)用價值。CHANG等［20］結(jié)合眼底彩照和深度學(xué)習(xí)預(yù)測全身的動脈粥樣硬化，發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)眼底動脈粥樣硬化評分是心血管疾病死亡的獨立危險因素。POPLIN等［21］將深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于眼底彩照，發(fā)現(xiàn)單獨利用眼底彩照即可預(yù)測多種心血管危險因素，包括年齡、性別、吸煙狀態(tài)和收縮壓等。上述危險因素都是心血管疾病風(fēng)險評估計算器的核心組成部分，表明利用視網(wǎng)膜圖像信息可直接快速地預(yù)測心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。通過心血管風(fēng)險評估可為患者制定更加個性化的治療方案，早期干預(yù)并提高患者的預(yù)防意識和依從性［22］，但該模型仍需在不同人群的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。目前人工智能在視網(wǎng)膜圖像處理方面已經(jīng)不僅僅局限于眼底彩照，OCT、OCTA等影像學(xué)技術(shù)也逐步應(yīng)用于人工智能系統(tǒng)，并且開始從單模態(tài)、單任務(wù)跨越到多模態(tài)、多任務(wù)。

眼底血管信息能無創(chuàng)便捷地獲取，可反映心血管系統(tǒng)的健康以及未來病變的可能性。視網(wǎng)膜圖像中包含豐富的心血管危險因素的信息，如年齡、血壓以及主要心血管不良事件等。利用先進(jìn)的人工智能技術(shù)可以將其精確量化，推動視網(wǎng)膜圖像在心血管疾病診療中的應(yīng)用。但目前該領(lǐng)域的研究主要針對高血壓及冠心病，關(guān)于CHD的研究較少。

3 CHD手術(shù)風(fēng)險預(yù)測研究

手術(shù)風(fēng)險評估可有效改善患者預(yù)后，近年來，關(guān)于心臟手術(shù)風(fēng)險預(yù)測模型日益增多并不斷驗證，一部分模型已應(yīng)用于臨床實際工作，如心臟瓣膜手術(shù)風(fēng)險評估、冠脈搭橋手術(shù)風(fēng)險評估。但由于先天心臟病病種繁多，手術(shù)方式眾多，目前仍缺乏統(tǒng)一有效的風(fēng)險預(yù)測模型用于臨床實踐。

3.1 CHD手術(shù)風(fēng)險評分系統(tǒng)目前，已開發(fā)一些手術(shù)風(fēng)險評分系統(tǒng)用于評估CHD手術(shù)風(fēng)險，其中包括CHD手術(shù)風(fēng)險分級評分?1（RACHS?1）、亞里士多德評分及美國胸外科醫(yī)師協(xié)會?歐洲胸心外科協(xié)會CHD手術(shù)死亡評分（STAT）。

RACHS?1評分系統(tǒng)最初是在1996年由波士頓兒童醫(yī)院團(tuán)隊提出的，該評分將207例手術(shù)按照手術(shù)死亡風(fēng)險分成6個不同類別。后來根據(jù)臨床經(jīng)驗，添加了三個臨床因素：手術(shù)年齡（≤30 d、30 d～1歲、≥1歲）、早產(chǎn)及非心臟的先天性結(jié)構(gòu)異常如氣管食管瘺，增加了該模型的區(qū)分能力。但隨著手術(shù)技術(shù)、設(shè)備、麻醉和護(hù)理水平的進(jìn)步，RACHS?1評分經(jīng)常會過度預(yù)測手術(shù)死亡風(fēng)險。亞里士多德評分最初是在1999年由國際兒科心臟外科學(xué)會專家委員會成員提出，包括亞里士多德基本評分（ABC）和亞里士多德復(fù)雜評分（ACC）。該評分根據(jù)手術(shù)死亡、并發(fā)癥的可能性以及手術(shù)的技術(shù)難度，對手術(shù)進(jìn)行賦分并分為4個風(fēng)險等級。ACC在ABC基礎(chǔ)上納入了更多個體化信息（如解剖病變、手術(shù)年齡、再次胸骨切開等手術(shù)相關(guān)因素，體重、早產(chǎn)等一般因素，術(shù)前敗血癥、腎功能衰竭等臨床因素及十二指腸閉鎖、肛門閉鎖等心外因素），能夠用于個體化的術(shù)后風(fēng)險評估，但計算ACC需要大量的個體數(shù)據(jù)，應(yīng)用較為復(fù)雜。RACHS?1評分和亞里士多德評分均是根據(jù)專家共識形成的較為主觀的評估系統(tǒng)，2007年O′BRIEN等提出的STAT評分系統(tǒng)是根據(jù)STS?EACTS多中心數(shù)據(jù)庫中每個心臟手術(shù)患者的真實數(shù)據(jù)對病死率進(jìn)行分層，并根據(jù)手術(shù)死亡率的高低分為5個風(fēng)險級別。由于STAT評分的客觀性，在隨后對比研究中發(fā)現(xiàn)STAT預(yù)測效能優(yōu)于RACHS?1及亞里士多德評分［23-24］。

目前，CHD手術(shù)風(fēng)險評分尚未能廣泛應(yīng)用于臨床實踐中，可能與以下幾個方面有關(guān)：首先，不同國家、不同機(jī)構(gòu)疾病譜存在顯著差異，手術(shù)風(fēng)險評分在不同人群中預(yù)測能力不同；其次，隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和護(hù)理水平的提高，手術(shù)方式及預(yù)后均會改變；最后，CHD手術(shù)方式較多，手術(shù)風(fēng)險評分未能包括所有術(shù)式。仍需進(jìn)一步探索更加簡便、普適的手術(shù)風(fēng)險評估手段。

3.2 手術(shù)風(fēng)險相關(guān)影響因素CHD心臟手術(shù)風(fēng)險評估系統(tǒng)仍不完善，尋找與手術(shù)預(yù)后相關(guān)的危險因素、建立手術(shù)風(fēng)險預(yù)測模型是目前研究的熱點。既往研究顯示，術(shù)前生理狀態(tài)、心功能、營養(yǎng)狀況及術(shù)中相關(guān)指標(biāo)等都可能影響到術(shù)后的預(yù)后和恢復(fù)情況。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前紫紺患者的晚期不良事件和并發(fā)癥的發(fā)生率均較高，這可能是由于術(shù)前紫紺影響CHD患者心肌三磷酸腺苷和心功能有關(guān)［25］。紫紺型CHD患者應(yīng)視為心臟手術(shù)的高危人群，應(yīng)及時采取積極的干預(yù)措施。PAGOWS?KAKLIMEK等［26］研究發(fā)現(xiàn)CHD患者手術(shù)年齡、術(shù)前機(jī)械通氣、術(shù)前心肌功能障礙、手術(shù)的復(fù)雜性和持續(xù)時間以及術(shù)后并發(fā)癥均會導(dǎo)致術(shù)后ICU住院時間的延長。KOGON等［27］發(fā)現(xiàn)男性、紐約心功能分級3/4級、2次合并大手術(shù)及體外循環(huán)時間>100 min是術(shù)后主要不良事件發(fā)生的危險因素。其他一些研究發(fā)現(xiàn)氨基末端腦鈉肽前體［28］、營養(yǎng)不良等［29］也會影響CHD患者術(shù)后預(yù)后。上述研究結(jié)果表明，CHD心臟手術(shù)較為復(fù)雜，受到眾多因素的影響。目前，關(guān)于CHD手術(shù)危險因素的研究仍在探索中，尚未建立統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)風(fēng)險預(yù)測模型。

3.3 微循環(huán)與心臟手術(shù)預(yù)后微循環(huán)是凝血、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等發(fā)生的主要場所。體外循環(huán)下心臟手術(shù)可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征［3］。許多因素，如手術(shù)創(chuàng)傷、失血、輸血、低溫、低灌注和體外循環(huán)本身都可能促進(jìn)這種炎癥反應(yīng)。研究［30］顯示手術(shù)本身及圍手術(shù)期的干預(yù)措施都可能在微血管水平上影響器官灌注，且早期微循環(huán)的灌注不足對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生有預(yù)測作用。NAM等［31］的研究表明心臟手術(shù)后微血管反應(yīng)性的降低與術(shù)后出血量獨立相關(guān)。KIM等［32］利用血管閉塞試驗和近紅外光譜測量心臟術(shù)后患者的微血管反應(yīng)性發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1天微血管反應(yīng)性恢復(fù)較低的患者并發(fā)癥發(fā)生率更高，住院時間更長。術(shù)前微循環(huán)評估可預(yù)測患者心臟手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，可能是建立個性化治療策略的可靠工具。

目前，CHD手術(shù)中應(yīng)用的微循環(huán)評估主要是利用視頻顯微鏡技術(shù)觀察舌下微循環(huán)，但該技術(shù)只能應(yīng)用于麻醉及昏迷患者并且舌下微循環(huán)的代表性也受到質(zhì)疑。其他技術(shù)有使用短暫血管閉塞或進(jìn)行熱激發(fā)的血管反應(yīng)性測試，這些技術(shù)可以評估微循環(huán)的最大舒張?zhí)匦?，但并不能真正評估實際的微血管灌注。關(guān)注糖萼可能是另一種選擇，尤其是對糖萼降解和脫落的生物標(biāo)志物，但對糖萼的評估仍處于實驗階段［33］。

眼部由于其屈光介質(zhì)的透明性，可作為反映全身微循環(huán)的窗口，是觀察心臟手術(shù)微循環(huán)研究的一個理想部位。微循環(huán)的改變通常在早期階段［34］，對疾病的發(fā)生進(jìn)展具有良好的預(yù)測作用。隨著眼科便攜式眼底彩照、OCT等設(shè)備的應(yīng)用，將使眼底微循環(huán)監(jiān)測更加方便快捷。但目前仍然沒有關(guān)于眼底微循環(huán)與先心病手術(shù)相關(guān)的研究，關(guān)于眼底微循環(huán)在CHD患者手術(shù)風(fēng)險評估中的應(yīng)用價值仍有待進(jìn)一步探索。

4人工智能在心臟手術(shù)風(fēng)險預(yù)測中的應(yīng)用

心臟手術(shù)風(fēng)險預(yù)測模型起源于20世紀(jì)80年代，隨著大規(guī)模的心臟手術(shù)登記系統(tǒng)在北美和歐洲的誕生以及計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，心臟手術(shù)的風(fēng)險評估系統(tǒng)才逐步發(fā)展起來。目前，大部分心臟手術(shù)風(fēng)險預(yù)測模型都是基于logistics回歸建立的。近年來，人工智能的發(fā)展迅速，在“大數(shù)據(jù)”處理方面具有顯著優(yōu)勢，一些新的建模方法可能給手術(shù)風(fēng)險預(yù)測模型帶來全新的發(fā)展，具有良好的應(yīng)用前景。

ZENG等［35］基于2 308例CHD患者手術(shù)數(shù)據(jù)，利用XGBoost機(jī)器學(xué)習(xí)方法開發(fā)和驗證了預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥的模型，其AUC可達(dá)到0.82。宋曉琪等［36］綜合手術(shù)復(fù)雜性和年齡、身高、手術(shù)史等術(shù)前危險因素，利用機(jī)器學(xué)習(xí)建立CHD患者術(shù)后住院病死率的預(yù)測模型，AUC可達(dá)到0.889。機(jī)器學(xué)習(xí)可以提高術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險預(yù)測效能，但上述兩個模型并不能根據(jù)患者的不同風(fēng)險來管理和預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥，因為在模型中的重要特征主要是不可修改的人口統(tǒng)計學(xué)特征、手術(shù)類型和先天性缺陷類型等，臨床醫(yī)師并不能根據(jù)風(fēng)險評估模型制定患者管理策略。因此，為了預(yù)防并發(fā)癥和改善患者預(yù)后，進(jìn)一步的研究應(yīng)在機(jī)器學(xué)習(xí)方法的預(yù)測模型中考慮納入可修改風(fēng)險因素。利用先進(jìn)的人工智能技術(shù)建立準(zhǔn)確、可靠的手術(shù)風(fēng)險預(yù)測模型，為臨床醫(yī)生的臨床決策提供參考信息，是未來研究努力的方向。

5 總結(jié)與展望

CHD是最常見的先天性缺陷，給患者家庭及社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。手術(shù)是CHD的有效治療方式，準(zhǔn)確的術(shù)前風(fēng)險評估對醫(yī)療策略制定、資源配置優(yōu)化、預(yù)后判斷及醫(yī)療質(zhì)量提高均有重要的意義。然而，CHD的解剖診斷和外科手術(shù)方式較多，目前尚缺乏準(zhǔn)確有效的手術(shù)風(fēng)險評估方法。未來仍需進(jìn)一步研究建立準(zhǔn)確、可靠、便捷的風(fēng)險預(yù)測模型應(yīng)用于臨床實踐。