朱文凱，亓法英

（山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），臨沂市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山東 臨沂 276000）

0 引言

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，目前全球有1000多萬(wàn)人受到影響[1]。PD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，與多種運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)。傳統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)癥狀可能包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、步態(tài)和姿勢(shì)異常。雖然運(yùn)動(dòng)癥狀是PD的主要特征，但現(xiàn)在人們更加重視非運(yùn)動(dòng)癥狀，如焦慮、抑郁、慢性疼痛、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)的運(yùn)動(dòng)癥狀相比，非運(yùn)動(dòng)癥狀與生活質(zhì)量受損、照顧者負(fù)擔(dān)和死亡率更相關(guān)。30-83%的PD患者出現(xiàn)慢性疼痛[2]。

疼痛是PD患者的常見問題，除性別外，不受人口學(xué)和臨床變量(包括PD病程和嚴(yán)重程度)的影響。近85%的疼痛患者沒有接受專業(yè)的處方治療[3]，這表明PD疼痛管理至少存在兩個(gè)問題：缺乏特定的診斷/評(píng)估程序，以及缺乏針對(duì)PD疼痛的特定多學(xué)科臨床路徑。目前大多數(shù)針對(duì)PD疼痛的治療都集中在藥物治療上，很少有人嘗試用非藥物方法，其中最常見的是丘腦底核腦深部刺激術(shù)（Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation，STN-DBS）[4]。疼痛作為一種不可治愈的慢性疾病，臨床醫(yī)生應(yīng)該予以系統(tǒng)管理，旨在最大程度提高患者的生活質(zhì)量。因此，本文就PD相關(guān)疼痛的病理生理機(jī)制和STN-DBS的鎮(zhèn)痛機(jī)制做一簡(jiǎn)要概述，為臨床醫(yī)生提供相應(yīng)參考。

1 帕金森病相關(guān)疼痛的病理生理機(jī)制

PD相關(guān)疼痛的病理生理機(jī)制尚未完全明確，當(dāng)前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，根據(jù)起源可以將其分為兩大類[5]：一是起源于肌肉骨骼；二是起源于中樞，主要與PD的神經(jīng)退化過程有關(guān)。肌肉骨骼起源機(jī)制較為表淺，主要與PD非運(yùn)動(dòng)癥狀如僵硬、肌張力障礙和姿勢(shì)異常有關(guān)。現(xiàn)著重闡述中樞源性機(jī)制。

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛機(jī)制

經(jīng)典的參與傷害性網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)包括后島葉、前扣帶回和前額葉皮質(zhì)。外側(cè)丘腦、初級(jí)和次級(jí)軀體感覺皮層(S1和S2)和后島屬于外側(cè)疼痛通路，該通路的激活與疼痛的感覺辨別方面有關(guān)，其中體感皮層參與痛覺的區(qū)分。前扣帶回皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)和前島屬于內(nèi)側(cè)疼痛通路，該通路更多參與疼痛的情感方面，其中前扣帶回在情感動(dòng)機(jī)中發(fā)揮作用，前額葉區(qū)域的激活與疼痛的認(rèn)知方面有關(guān)[6]。在PD伴疼痛的患者中，多巴胺能神經(jīng)退行性病變引起這幾個(gè)腦區(qū)對(duì)疼痛刺激的超敏反應(yīng)[7]，兩條傷害性通路均受到異常激活，但該激活現(xiàn)象不平衡，調(diào)節(jié)情感-情緒疼痛系統(tǒng)的內(nèi)側(cè)情感傷害區(qū)優(yōu)先被激活且激活程度更高，使得疼痛的辨別和情感兩方面受到不同程度的影響[2]。

基底神經(jīng)節(jié)（Basal Ganglia, BG）通過調(diào)節(jié)和整合來自黑質(zhì)、皮層、丘腦和許多其他核團(tuán)的信息來維持感覺功能，并與上述皮質(zhì)區(qū)存在密切聯(lián)系[8]，構(gòu)成BG-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路[9, 10]。PD患者中，紋狀體、蒼白球和黑質(zhì)接受被異常激活的皮質(zhì)傷害性感受區(qū)的傷害性信息，并發(fā)出投射回到同樣的區(qū)域，為紋狀體提供傳入信息，產(chǎn)生類似“正反饋”的效果。PD患者標(biāo)志性病理生理特點(diǎn)β超同步存在于整個(gè)皮質(zhì)基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)，能夠阻止其去同步化，抑制正常的信息傳遞[11]。另外，當(dāng)感覺信息到達(dá)PD患者的基底節(jié)時(shí)，紋狀體的多巴胺去神經(jīng)引起感覺感受野的擴(kuò)張，使得大腦兩側(cè)半球被激活，導(dǎo)致“中樞敏化”，疼痛閾值降低和辨別能力降低[12]，該現(xiàn)象被稱作“神經(jīng)噪音”[13]。

在腦干水平上的幾個(gè)自主神經(jīng)核，能夠產(chǎn)生自主神經(jīng)反應(yīng)的刺激特異性模式和對(duì)傷害性輸入的控制，疼痛刺激這些核有助于激活鎮(zhèn)痛下行通路[14]。眾所周知，PD的神經(jīng)退化遵循從下延髓到皮層水平的上升過程，并可能影響導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(Periaqueductal Gray, PAG)區(qū)域和腦干負(fù)責(zé)自主神經(jīng)控制和痛覺調(diào)制的幾個(gè)核，使得自主神經(jīng)產(chǎn)生高反應(yīng)性[15]。另外，在PD患者中，與其他區(qū)域相比，涉及PAG的中腦神經(jīng)元更具易損性[16]。

脊髓多巴胺網(wǎng)絡(luò)不僅在抗傷害感受(從外周到大腦的傷害性輸入的傳遞，以及皮層處理的初始步驟)中起作用，而且對(duì)于疼痛控制至關(guān)重要[17]。該網(wǎng)絡(luò)在緊張性刺激下產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[18]。多巴胺和阿片系統(tǒng)可能在疼痛處理中協(xié)同工作，阿片系統(tǒng)對(duì)傷害性刺激迅速反應(yīng)，隨后促進(jìn)多巴胺釋放，這是下行疼痛調(diào)制系統(tǒng)作用的一部分。另外，多巴胺可能會(huì)抑制或促進(jìn)傷害性刺激的感知，從而根據(jù)傷害性輸入的相對(duì)重要性使機(jī)體偏向耐受或回避[19]。PD患者腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元耗竭，使得上述多巴胺參與的神經(jīng)通路功能降低，從而引起疼痛。

多巴胺能藥物并不能完全消除PD患者的疼痛，因此非多巴胺能機(jī)制也至關(guān)重要。脊丘束向藍(lán)斑、中縫核團(tuán)、杏仁核和丘腦發(fā)送側(cè)支，這些區(qū)域接受來自高級(jí)中樞的輸入，以控制軀體感覺系統(tǒng)的敏感性和興奮性。5-羥色胺能中縫核和去甲腎上腺素能藍(lán)斑在痛覺控制中起著“增益設(shè)定”的作用，均受PD病理改變的影響，背角Ⅰ層的傷害性神經(jīng)元存在α-synuclein免疫反應(yīng)陽(yáng)性包涵體[20]。丘腦底核-蒼白球通路的興奮性腦啡肽-γ氨基丁酸能投射和軸突側(cè)支，通過自身反饋調(diào)節(jié)抑制疼痛傳導(dǎo)。在PD伴疼痛患者的大腦中，由于病理性興奮性谷氨酸能輸出，導(dǎo)致自身反饋抑制減弱，引起疼痛[21]。

1.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)疼痛機(jī)制

除了中樞水平的疼痛處理異常，PD相關(guān)疼痛也可能依賴于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，如傷害性感受器神經(jīng)變性[22]和外周神經(jīng)去傳入。其中，外周神經(jīng)去傳入具體包括表皮神經(jīng)纖維和觸覺小體顯著減少、無(wú)髓神經(jīng)纖維密度顯著減少[1]。上述病理改變可以發(fā)生在疾病早期，這合理解釋了PD相關(guān)疼痛出現(xiàn)在疾病早期的現(xiàn)象。

2 STN-DBS的鎮(zhèn)痛機(jī)制

STN-DBS手術(shù)主要是為了治療PD晚期運(yùn)動(dòng)癥狀，但一些研究已經(jīng)證明了它對(duì)疼痛和感覺閾值的調(diào)節(jié)作用，這甚至成為手術(shù)后生活質(zhì)量改善的主要決定因素[4]。STN-DBS能夠緩解87%的PD疼痛癥狀，并且可以至少持續(xù)1年[23]。STNDBS可能根據(jù)PD-疼痛綜合征的類型而提供不同的鎮(zhèn)痛效果，其中肌張力障礙的疼痛最敏感，改善率為100%。中樞性疼痛、神經(jīng)性/神經(jīng)根性疼痛和肌肉骨骼疼痛的有效率分別為92%、63%和61%[23]。從長(zhǎng)期來看，STN-DBS不僅能夠持續(xù)改善患者的疼痛癥狀，而且疼痛癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，雖然有部分患者出現(xiàn)新的疼痛，疼痛類型絕大部分是肌肉骨骼疼痛，但是總體疼痛強(qiáng)度較術(shù)前明顯下降[24]。

2.1 改善與肌張力增加相關(guān)的疼痛

肌肉骨骼痛和肌張力障礙痛是帕金森病最常見的疼痛類型[25]。這些類型的疼痛與肌肉張力增加或僵硬有關(guān)，并且疼痛隨運(yùn)動(dòng)波動(dòng)而波動(dòng)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，STN-DBS改善一種肌肉源性傷害感受因子[26]，從而降低肌肉骨骼或肌張力障礙引起的肌肉張力，進(jìn)而導(dǎo)致疼痛減輕[27]。

但這不是唯一的機(jī)制，帕金森病患者的疼痛不能完全用強(qiáng)直、震顫和肌張力障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀的強(qiáng)度來解釋[28]，帕金森病患者疼痛的嚴(yán)重程度并不總是與運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)，有些患者在帕金森癥狀較嚴(yán)重的對(duì)側(cè)有更嚴(yán)重的疼痛。此外，疼痛有時(shí)先于運(yùn)動(dòng)癥狀。這些發(fā)現(xiàn)提示一定有其他病理生理機(jī)制參與[9]。

2.2 提高痛覺閾值

痛閾評(píng)估的是疼痛的感覺辨別成分，STN-DBS優(yōu)先調(diào)節(jié)小纖維依賴的感覺閾值，顯著提高機(jī)械痛和耐受閾值，并且間接激活軀體感覺皮層額葉、頂葉，恢復(fù)外側(cè)辨別疼痛系統(tǒng)[4]。另外，STN-DBS還可以恢復(fù)右側(cè)半球的“偏側(cè)化”激活，抑制“神經(jīng)噪音”，從而提高感覺辨別能力，增加痛閾[12]。

2.3 抑制刺激性基底節(jié)活動(dòng)

STN-DBS可以調(diào)節(jié)與感覺整合相關(guān)的基底節(jié)回路和皮層區(qū)域，這也是PD患者中樞性疼痛改善率高的原因。其具體體現(xiàn)在以下三方面：（1）降低PD相關(guān)疼痛患者的基底節(jié)區(qū)存在的“神經(jīng)噪音”，更好地區(qū)分傳入信號(hào)[12]；（2）特異性抑制β超同步，恢復(fù)丘腦皮質(zhì)中繼細(xì)胞對(duì)感覺整合中涉及的去極化輸入的反應(yīng)能力[29]抑制β超同步；（3）抑制丘腦底核的病理性興奮性谷氨酸能輸出，恢復(fù)基底節(jié)區(qū)的功能[14]。

2.4 提高疼痛耐受

疼痛耐受涉及疼痛的心理方面，即情感和認(rèn)知功能之間的復(fù)雜交互作用[27]。STN-DBS可以通過STN的邊緣區(qū)域影響島葉皮質(zhì)、前扣帶回和伏隔核的活動(dòng)參與情緒和動(dòng)機(jī)-情感行為的調(diào)節(jié)，并參與痛覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對(duì)慢性疼痛的情感-動(dòng)機(jī)維度產(chǎn)生積極影響，從而提高患者的耐受性[30]。

2.5 改善情緒

情緒負(fù)擔(dān)（如抑郁和焦慮）與疼痛有關(guān)。情緒問題在帕金森病患者中很常見，至少部分影響了帕金森病患者的疼痛[4]。臨床上大約30%-40%的帕金森病患者會(huì)出現(xiàn)明顯的抑郁癥狀[20]，眾所周知，伴有疼痛的PD患者的抑郁癥狀比那些沒有疼痛或有與PD無(wú)關(guān)的疼痛的患者更嚴(yán)重，重度抑郁癥可能會(huì)改變疼痛的表達(dá)和皮膚電活動(dòng)[31]。STN-DBS術(shù)后焦慮和抑郁癥狀均有顯著改善，從而影響主觀疼痛和感官癥狀感知[32]。

2.6 改善運(yùn)動(dòng)功能

運(yùn)動(dòng)功能的改善導(dǎo)致活動(dòng)能力的改善可能會(huì)減輕帕金森病患者的疼痛。這一理論認(rèn)為，疼痛與運(yùn)動(dòng)行為的適應(yīng)有關(guān)，包括肌肉內(nèi)部和肌肉之間活動(dòng)的重新分配，以及機(jī)械行為的改變[33]。STN-DBS改善行動(dòng)能力，對(duì)身體活動(dòng)有積極影響[17]。雖然沒有直接證據(jù)表明STN-DBS后增加體力活動(dòng)有助于減輕PD患者的疼痛，但幾項(xiàng)研究已經(jīng)證明了體力活動(dòng)對(duì)帕金森病患者常見的肌肉骨骼疼痛的益處[17,23]。因此，STN-DBS術(shù)后由于運(yùn)動(dòng)功能改善而增加的體力活動(dòng)可能有助于觀察到的疼痛減輕。

3 小結(jié)

綜上所述，多種機(jī)制相關(guān)聯(lián)系、相互作用，引起PD相關(guān)疼痛，STN-DBS選擇性作用于其中幾種機(jī)制發(fā)揮直接作用，并通過改善情緒、降低肌張力、改善運(yùn)動(dòng)功能等間接緩解疼痛。然而，PD相關(guān)疼痛的發(fā)病機(jī)制尚不系統(tǒng)、完善，STN-DBS的鎮(zhèn)痛機(jī)制尚未完全明確。系統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制能夠幫助PD患者選擇特異性的治療方式，明確的鎮(zhèn)痛機(jī)制則有利于將緩解疼痛列為術(shù)前評(píng)估的一部分。因此，未來應(yīng)進(jìn)一步將其發(fā)病機(jī)制系統(tǒng)化，明確 STN-DBS鎮(zhèn)痛機(jī)制，并以此指導(dǎo)STN-DBS靶點(diǎn)的選擇。