王曉菲，鄒愛標(biāo)，王華林

(1.武漢英紐林生物科技有限公司，湖北 武漢 430345 ；2.清華海峽研究院醫(yī)學(xué)營養(yǎng)（MMT）研究中心，福建 廈門361006；3.武漢輕工大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，湖北 武漢 430023）

0 引言

糖尿病是當(dāng)前威脅人類健康的最重要的慢性非傳染性疾病之一，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟公布的糖尿病流行病學(xué)和數(shù)據(jù)顯示，全球20-79歲成年人共有3.82億患糖尿病，患病率高達(dá)8.3%。中國已經(jīng)成為世界上糖尿病患者最多的國家，根據(jù)第5次全國糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查，近30年，中國糖尿病患病率由1980年的0.67%增加至9.7%。我國糖耐量受損（imparired glucose tolerance,IGT）的患病率已經(jīng)高達(dá)15.5%。經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)糖尿病患病率高于不發(fā)達(dá)地區(qū)，城市高于農(nóng)村，男性、低受教育程度是糖尿病的易患因素[1]。

1 減重與糖尿病緩解臨床試驗(yàn)

中國糖尿病患病率在過去40年間急劇增長(zhǎng)。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，β細(xì)胞功能障礙是中國人2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。但β細(xì)胞功能障礙不足以解釋糖尿病患病率在過去40年間急劇增長(zhǎng)。同時(shí)，隨著國人生活方式演變，肥胖與2型糖尿病患病率呈平行上升趨勢(shì)。上海瑞金醫(yī)院寧光院士、王衛(wèi)慶團(tuán)隊(duì)通過對(duì)約9.5萬人的分析證實(shí)：相比β細(xì)胞功能障礙，肥胖影響的胰島素抵抗是中國糖尿病更重要的危險(xiǎn)因素[2]。

英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的Roy Taylor教授認(rèn)為，減肥能夠緩解糖尿病是因?yàn)?型糖尿病與肝臟和胰島內(nèi)多余的脂肪關(guān)系密切。“雙惡性循環(huán)”假說認(rèn)為，飲食不當(dāng)導(dǎo)致能量過多使得相當(dāng)一部分脂肪堆積在肝臟，這讓肝臟產(chǎn)生了胰島素抵抗，也就是說肝細(xì)胞對(duì)正常濃度的胰島素產(chǎn)生反應(yīng)不足的現(xiàn)象，需要更高水平的胰島素濃度才能對(duì)其產(chǎn)生反應(yīng)。而胰島素本身也有促進(jìn)肝臟脂肪合成的功能，又加劇了肝內(nèi)脂肪的堆積水平。脂肪的增加亦會(huì)在胰島堆積，使得胰島素分泌受到影響[3]。

2014 年，Roy Taylor與格拉斯哥大學(xué)的教授Mike Lean啟動(dòng)了大規(guī)模的臨床試驗(yàn)（DiRECT），在49個(gè)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)招募了298名近6年內(nèi)確診為糖尿病、體重指數(shù)偏高（BMI 27-45）的受試者參與了為期12個(gè)月的試驗(yàn)。2018年，柳葉刀發(fā)表結(jié)果，采取積極的飲食限制管理，可以使近半數(shù)受試者實(shí)現(xiàn)糖尿病癥狀的完全緩解，而且很可能不再依賴藥物治療。在12個(gè)月內(nèi)如果能減肥15Kg以上，糖尿病癥狀的緩解率更是達(dá)到86%[4]。2019年柳葉刀子刊的DiRECT兩年結(jié)果表明，持續(xù)兩年的減肥可維持2型糖尿病的臨床緩解效果，其中對(duì)于減重超過15Kg的病人，可實(shí)現(xiàn)無需藥物即可保持HbA1C＜6.5%[5]。2020年柳葉刀上發(fā)表的卡塔爾的對(duì)147名早期2型糖尿病患者的干預(yù)研究證實(shí)，經(jīng)過一年的體重干預(yù)，干預(yù)組平均減重11.95Kg，60%的患者病況得到緩解，而超過30%的患者顯示病情可達(dá)到逆轉(zhuǎn)[6]。

2 代謝手術(shù)與糖尿病治療

代謝手術(shù)包括胃旁路術(shù)、垂直套筒胃切除術(shù)、腹腔鏡下胃綁扎術(shù)、膽胰分流術(shù)，通?？筛纳铺悄虿』颊叩陌Y狀。代謝手術(shù)被推薦作為III類（BMI≥40）及II類（BMI在35-40之間）2型糖尿病患者的治療方案之一，對(duì)于I類（BMI在30到35之間）的2型糖尿病患者，也應(yīng)該考慮代謝手術(shù)[7]。

除了常規(guī)的手術(shù)，新的手段也在研發(fā)中。其中Fractyl Laboratories 公司近期就公布了REVITA-2 研究的最新臨床數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)闡明了在接受 Revita 治療后2型糖尿病患者獲得有益效果和代謝疾病參數(shù)顯著改善背后的機(jī)制。Revita 是該公司研發(fā)的一種被稱為十二指腸粘膜表面重修術(shù)（DMR）的新型內(nèi)鏡手術(shù)。REVITA-2 研究先前已經(jīng)公布了一項(xiàng)隨機(jī)、假手術(shù)（Revita 導(dǎo)管插入腸道但不進(jìn)行任何治療）對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，與假手術(shù)相比，Revita 治療可有效降低2型糖尿病患者和非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的血糖（HbA1c）并減少這些患者的肝臟脂肪[8]。

3 微生態(tài)療法與糖尿病

腸道菌群是人體腸道內(nèi)微生物群落的總稱。很多研究表明，腸道菌群刺激腸道代謝所產(chǎn)生的細(xì)胞因子會(huì)影響機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性和葡萄糖代謝的效率[9,10]。糖尿病在出現(xiàn)陽性臨床指標(biāo)之前，往往有長(zhǎng)期飲食不均衡的現(xiàn)象，即糖、鹽及脂肪攝入增多，膳食纖維攝入相對(duì)不足，長(zhǎng)期的飲食結(jié)構(gòu)改變，會(huì)導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)，腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腸黏膜通透性改變、誘導(dǎo)腸道免疫及糖脂代謝的異常出現(xiàn)陽性臨床癥狀[11]。因此調(diào)整腸道菌群，恢復(fù)腸道微生態(tài)的平衡成為糖尿病治療中的一個(gè)重要手段。

益生元是一種膳食補(bǔ)充劑，通過選擇性的刺激一種或少數(shù)幾種聚落中的細(xì)菌的生長(zhǎng)與活性對(duì)寄主產(chǎn)生有益的影響從而改善寄主健康。常見的益生元的種類有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖等[12]。

北京協(xié)和醫(yī)院一項(xiàng)針對(duì)75例糖尿病患者的臨床研究證實(shí)，每天補(bǔ)充菊粉型纖維素15g，八周后可使2型糖尿病患者空腹血糖降低15%左右，胰島素抵抗指數(shù)降低25%左右，糖化血紅蛋白降低10%左右，同時(shí)可使糖尿病患者總膽固醇降低10%左右，低密度脂蛋白降低15%左右[13]。

另一項(xiàng)在武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院和黃陂區(qū)中醫(yī)院進(jìn)行的對(duì)588例2型糖尿病患者的臨床干預(yù)研究?；颊呓?jīng)過2個(gè)試驗(yàn)周期，觀察期（為期4周）給予單純藥物治療，營養(yǎng)干預(yù)其（為期12周）在藥物治療基礎(chǔ)上，接受菊粉益生元營養(yǎng)強(qiáng)化干預(yù)。結(jié)果表明每天攝入20g的菊粉型益生元，患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖相比試驗(yàn)前和觀察期均有明顯降低，血脂代謝明顯改善，患者的體重也得到了控制[14]。

除了益生元，益生菌在糖尿病的治療在中也有廣泛的應(yīng)用。其中一項(xiàng)研究把60位2型糖尿病病患隨機(jī)分為兩組，服用益生菌補(bǔ)充劑或者安慰劑六周。通過補(bǔ)充益生菌制劑（包括乳桿菌屬、雙歧桿菌書以及鏈球菌屬的菌株，共七種），可以使空腹血糖水平顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平顯著上升。胰島素、甘油三酯、總膽固醇、胰島素抵抗和人體測(cè)量值（包括體重、腰圍和體重指數(shù)）沒有顯著變化[15]。

上海國家內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科王衛(wèi)慶教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并開展了PREMOTE研究（小檗堿聯(lián)合益生菌治療初發(fā)2型糖尿病患者的多中心前瞻性干預(yù)研究），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在抗生素預(yù)處理后，益生菌聯(lián)合小檗堿在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）方面顯著優(yōu)于安慰劑，并較小檗堿更有效降低胰島素抵抗[16]。

4 營養(yǎng)素的補(bǔ)充與糖尿病治療

4.1 維生素C

維生素C（Vitamin C ，Ascorbic Acid）又叫L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素。食物中的維生素C被人體小腸上段吸收。一旦吸收，就分布到體內(nèi)所有的水溶性結(jié)構(gòu)中，正常成人體內(nèi)的維生素C代謝活性池中約有1500mg維生素C，最高儲(chǔ)存峰值為3000mg維生素C。多年來經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，維生素C可以降低血膽固醇含量，增強(qiáng)免疫力，增加毛細(xì)血管彈性，促進(jìn)創(chuàng)口和手術(shù)切口愈合，防治感冒，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，防治慢性汞、鉛等金屬性中毒，防止衰老，預(yù)防腫瘤等。

在一項(xiàng)選取25名前驅(qū)糖尿病患者、29名2型糖尿病患者（僅接受飲食管理或二甲雙胍治療）、35名血糖正常的健康進(jìn)行對(duì)照的研究中，2型糖尿病患者的血漿維生素C濃度顯著低于健康人，前驅(qū)糖尿病及2型糖尿病患者的維生素C缺陷的比例更高。研究提示有吸煙史的人、前驅(qū)糖尿病/2型糖尿病患者、肥胖者需要更多的維生素C[17]。

4.2 鋅

鋅是人體必需的微量元素之一，在人體生長(zhǎng)發(fā)育、生殖遺傳、免疫、內(nèi)分泌等重要生理過程中起著極其重要的作用，鋅存在于眾多的酶系中，如碳酸酐酶、呼吸酶、乳酸脫氫酸、超氧化物歧化酶、堿性磷酸酶、DNA和RNA聚中酶等中，是核酸、蛋白質(zhì)、碳水化合物的合成和維生素A利用的必需物質(zhì)。具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，改善味覺的作用。缺鋅時(shí)易出現(xiàn)味覺嗅覺差、厭食、生長(zhǎng)緩慢與智力發(fā)育低于正常等表現(xiàn)。

納入36個(gè)研究，涉及32項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、14個(gè)國家的1700名受試者，通過薈萃分析評(píng)估補(bǔ)鋅在預(yù)防和管理糖尿病方面的影響；與對(duì)照組相比，補(bǔ)鋅組的受試者空腹血糖、2h餐后葡萄糖、空腹血胰島素、 HOMA-IR、糖化血紅蛋白和高敏C反應(yīng)蛋白濃度顯著降低。在糖尿病患者和接受無機(jī)鋅補(bǔ)充劑的患者中，補(bǔ)鋅對(duì)改善空腹血糖效果尤佳[18]。

4.3 葉酸

葉酸（folic acid）維生素B復(fù)合體之一，相當(dāng)于蝶酰谷氨酸（pteroylglutamic acid，PGA），是米切爾（H.K.Mitchell，1941）從菠菜葉中提取純化的，故而命名為葉酸。有促進(jìn)骨髓中幼細(xì)胞成熟的作用，人類如缺乏葉酸可引起巨紅細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞減少癥，對(duì)孕婦尤其重要。

哥倫比亞大學(xué)、德克薩斯州立大學(xué)和上海交通大學(xué)的研究人員在糖尿病頂級(jí)期刊Diabetes Care上發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)4704名18-30歲的美國受試者30年的隨訪研究，他們發(fā)現(xiàn)葉酸的攝入量與糖尿病的患病率呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)制可能與葉酸參與調(diào)控Hcy水平，胰島素敏感性和全身性炎癥有關(guān)[19]。

5 糖尿病的健康教育

糖尿病的健康教育，是重要的基礎(chǔ)治療措施之一。良好的健康教育可充分調(diào)動(dòng)患者的主觀能動(dòng)性，積極配合治療有利于疾病控制達(dá)標(biāo)，防止各種并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，降低耗費(fèi)和負(fù)擔(dān)，使患者和國家受益。在中國西南農(nóng)村的一項(xiàng)調(diào)查表明，接受更多教育有助于防控糖尿病。獲取我國西南農(nóng)村地區(qū)患病率數(shù)據(jù)后，據(jù)社會(huì)經(jīng)濟(jì)層次不同，考察群眾意識(shí)、治療以及控制趨勢(shì)。結(jié)果顯示，從2009年到2016年，糖尿病及前期患病率、對(duì)病的意識(shí)、治療和控制率均有提升。高收入人群糖尿病及前期患病率更高；受過高等教育患者對(duì)疾病的認(rèn)知、控制和治療顯著高于對(duì)照組[20]。

6 飲食的變化與糖尿病治療

飲食是2型糖尿病治療的關(guān)鍵組成部分，通常建議2型糖尿病患者睡前食用零食。Clinical Nutrition近期發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)2型糖尿病患者睡前零食選擇的短期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該試驗(yàn)表明，與高碳水化合物高蛋白質(zhì)的睡前零食（酸奶）相比，低碳水化合物高蛋白質(zhì)的睡前零食（雞蛋），更能幫助2型糖尿病患者控制空腹血糖、夜間血糖和胰島素水平，其胰島素敏感性指標(biāo)也更優(yōu)。但與無睡前零食相比，兩種睡前零食在糖代謝指標(biāo)上均沒有產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。未來還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探討低碳水化合物的睡前零食對(duì)血糖控制和糖尿病相關(guān)結(jié)果的長(zhǎng)期影響[21]。

生酮飲食（KD）幾乎完全規(guī)避碳水化合物和過多蛋白質(zhì)，脂肪攝入量＞總熱量的70%，從而“生酮”。目前科學(xué)上的證據(jù)并不足以支持生酮飲食能夠治療肥胖和2型糖尿病，生酮飲食的特點(diǎn)反而可能導(dǎo)致一些其他的健康風(fēng)險(xiǎn)。生酮飲食并不能顯著改善低密度脂蛋白膽固醇（導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化）和脂蛋白水平，甚至?xí)?dǎo)致其水平顯著上升[22]。

7 運(yùn)動(dòng)與糖尿病治療

一般建議糖尿病病人進(jìn)行一些有氧運(yùn)動(dòng)。比如慢跑，瑜伽，游泳，快走等等。這些運(yùn)動(dòng)節(jié)奏相對(duì)比較緩和，不會(huì)增加心肺的負(fù)擔(dān)。研究表明有氧運(yùn)動(dòng)可以提升2型糖尿病患者的心血管功能[23]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的體育鍛煉或心肺健康與分辨菌群的α多樣性呈正相關(guān)，體育活動(dòng)與糞便中短鏈脂肪酸的濃度成正相關(guān)[24]。糖尿病患者在鍛煉時(shí)，肌肉組織直接從血液中獲得葡萄糖以滿足能量來源需求，這不依賴于胰島素，對(duì)血糖控制有積極的意義[25]。而且有研究表明，水上運(yùn)動(dòng)比陸地運(yùn)動(dòng)更有助于降低糖化血紅蛋白[26]。

8 其他的治療方式

8.1 靜磁場(chǎng)和靜電場(chǎng)

地球上的生命在弱靜磁場(chǎng)和靜電場(chǎng)的存在下經(jīng)過了數(shù)十億年，幾乎所有形式的生命體均能感知靜態(tài)電磁場(chǎng)（EMF）、地理空間制圖和遠(yuǎn)程導(dǎo)航[27,28]。有研究稱由EMF誘導(dǎo)的方向性反應(yīng)是通過調(diào)節(jié)內(nèi)在氧化還原反應(yīng)，特別是通過與順磁性自由基的量子自旋態(tài)相互作用來介導(dǎo)的。葡萄糖代謝也在電磁場(chǎng)的存在下進(jìn)化，并逐漸被認(rèn)為受氧化還原平衡，即促氧化劑和抗氧化劑的平衡的調(diào)節(jié)[29]。

美國愛荷華州大學(xué)醫(yī)院和診所兒科和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)研究團(tuán)隊(duì)Calvin S.Carter在Cell上發(fā)表的文章研究發(fā)現(xiàn)靜磁場(chǎng)和靜電場(chǎng)（sBE）聯(lián)合作用可增強(qiáng)胰島素敏感性，并通過激活全身性氧化還原反應(yīng)調(diào)節(jié)胰島素敏感性，且不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)[30]。

8.2 人工組裝蛋白-IC7Fc

白介素-6(IL-6)和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)在小鼠和人中均被報(bào)道可以控制體重并且增強(qiáng)胰島素的敏感性[31,32]。但遺憾的是，IL-6本身是促炎的，因此限制了其藥用價(jià)值。而對(duì)于CNTF而言，盡管人源的CNTF-Axokine已經(jīng)被用于治療肌萎縮性側(cè)束硬化(amyotrophic lateral sclerosis)的臨床試驗(yàn),但人們發(fā)現(xiàn)在治療過程中體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，由于擔(dān)心帶來的副作用，所以這項(xiàng)臨床試驗(yàn)也被叫停了[33]。2019年9月26日，來自澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)的Mark A.Febbraio教授的科研團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表研究，他們另辟蹊徑，通過對(duì)IL-6和CNTF進(jìn)行“取長(zhǎng)補(bǔ)短”得到了一個(gè)新的人工組裝蛋白-IC7Fc,并且有望用于治療2型糖尿病。IC7Fc可以減少小鼠的肝臟脂肪變性，增加肝臟脂肪酸氧化和胰島素分泌，從而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，抑制體重增加；與其他藥物不同，IC7Fc可以同時(shí)增加胰高血糖素和腸促胰島素反應(yīng)；另外，IC7Fc可通過激活轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YAP1增加或防止骨骼肌質(zhì)量丟失；在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，IC7Fc治療未導(dǎo)致炎癥或免疫原性跡象[34]。

9 結(jié)語

糖尿病作為一種持續(xù)增長(zhǎng)的慢性病，已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，對(duì)患者和國家都帶來了巨大的影響。除了常見的藥物治療，相關(guān)科研人員也在積極尋找非藥物治療的方式，讓更多的患者可以擺脫藥物的桎梏。本文選取了糖尿病非藥物治療中的一些科研進(jìn)展，其中一些治療是手段已經(jīng)使患者實(shí)現(xiàn)了減藥和停藥，甚至達(dá)到了臨床治愈的目標(biāo)。糖尿病的非藥物治療必將是未來糖尿病治療的新方向和新目標(biāo)。