薛珊珊，張傳猛，咸建春

（泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

乙型肝炎作為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，在過(guò)去幾十年間嚴(yán)重危害居民健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)每年約有80萬(wàn)人死于乙型肝炎病毒感染[1,2]。乙型肝炎病毒感染可導(dǎo)致一系列病變，從無(wú)癥狀狀態(tài)到肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）等嚴(yán)重并發(fā)癥。肝纖維化是不同類型的慢性肝損傷后的損傷修復(fù)反應(yīng)的共同結(jié)果。在臨床實(shí)踐中，顯著的纖維化是抗病毒治療的指標(biāo)，而嚴(yán)重的肝硬化是肝切除術(shù)的禁忌癥。因此，肝纖維化的診斷對(duì)疾病進(jìn)展的控制和治療決策具有十分重要的作用。

肝活檢已被認(rèn)為是確定纖維化和肝硬化程度的黃金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于肝活檢的侵入性和潛在的并發(fā)癥，以及存在采樣錯(cuò)誤可能導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的誤診和分期錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)，患者依從性差等問(wèn)題，其在臨床實(shí)踐中并未得到廣泛應(yīng)用。因此，評(píng)估肝纖維化和肝硬化的非侵入性方法開(kāi)始開(kāi)發(fā)[3]。幾種血清標(biāo)志物被提出用于評(píng)估肝纖維化和肝硬化，例如天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST） 與血小板（PLT）的比率指數(shù)（APRI）、AST/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、PLT、AST、白蛋白、總膽紅素和堿性磷酸酶、基于4 因子的纖維化指數(shù)（Fibrosis Index based on the Four Factors,FIB-4）[4,5]。本研究擬對(duì)APRI、FIB-4 這兩個(gè)綜合性指標(biāo)對(duì)乙肝纖維化的診斷價(jià)值進(jìn)行探討。

1 材料和方法

1.1 一般資料回顧性選取在我院就診，并做過(guò)皮肝穿刺活檢的乙肝患者220例。其中，男性160例（72.7%），女性60 例（27.3%），平均年齡為（44.08±9.11）歲；按照纖維化程度不同分為健康組（S0），輕度肝纖維化組（S0-1）、中度肝纖維化組（S2-3）、重度肝纖維化及肝硬化組（S4）。

1.2 病理組織活檢在超聲引導(dǎo)下采用16G 穿刺針經(jīng)皮穿刺取肝組織活檢，并由2 名肝臟病理學(xué)專家參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015）版》標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乙肝纖維化程度進(jìn)行盲法分期，若分期不同，則重新閱片，以達(dá)到一致意見(jiàn)。

1.3 臨床指標(biāo)的檢測(cè)及評(píng)分計(jì)算清晨空腹時(shí)采取靜脈血5ml，分離血清，采用羅氏Beckman Coulter AU5800 全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行ALT、AST等指標(biāo)的檢測(cè)；同時(shí)用抗凝管取靜脈血2ml，采用Sysmex XN9000全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行PLT等指標(biāo)的檢測(cè)。APRI=AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）/PLT（109/L）×100[6]；FIB-4=年齡（yrs）×AST（U/L）/PLT（109/L）（/ALT（U/L））∧0.5[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，定性資料以頻率（%）表示，以卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。定量資料若滿足正態(tài)性以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以方差分析進(jìn)行比較；若不滿足正態(tài)性以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，以非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用ROC 曲線分析APRI、FIB-4 對(duì)乙肝纖維化的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同纖維化組指標(biāo)的比較根據(jù)肝活檢的纖維化程度不同，分為4 組，其中健康組62 例，輕度肝纖維化組70例，中度肝纖維化組38例，重度肝纖維化及肝硬化組50例。各纖維化組在性別上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.468），均以男性為主。不同纖維化組在年齡上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001），其中重度肝纖維化及肝硬化組年齡最大，中度肝纖維化組其次，輕度肝纖維化組再次，健康組年齡最小。同樣，不同纖維化組的AST 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.005），隨著纖維化程度的增加，AST增加。ALT 暫無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.613）。隨著纖維化程度的增加，PLT 下降（P＜0.001）。由于以上指標(biāo)隨著纖維化程度的變化，作為這些指標(biāo)的綜合性指標(biāo)APRI、FIB-4 穩(wěn)定性更高。APRI、FIB-4隨著纖維化程度的增加，這兩個(gè)指標(biāo)的值增加，P值均小于0.001（見(jiàn)表1）。

2.2 APRI、FIB-4對(duì)乙肝纖維化的診斷價(jià)值由于作為綜合性指標(biāo)更穩(wěn)定的APRI、FIB-4 隨著纖維化程度的增加，其值增高，故該指標(biāo)具有診斷纖維化程度的價(jià)值。APRI、FIB-4 診斷S1-4 組（纖維化組）、S2-4 組（中度肝纖維化組+重度肝纖維化及肝硬化組）、S4組（重度肝纖維化及肝硬化組）的ROC 曲線如圖1。APRI 診斷S1-4 組、S2-4組和S4組的診斷價(jià)值均較高，曲線下面積分別為0.661（0.598～0.724）、0.668（0.606～0.730）、0.693 （0.631～0.754），靈敏度分別為71.5%、70.5%、72.0%，特異度分別為53.2%、54.5%、55.9%（見(jiàn)表2，表3，表4）；同樣FIB-4 在診斷S1-4組、S2-4組和S4組的診斷價(jià)值均較高，曲線下 面 積 分 別 為0.695 （0.634～0.756）、 0.697（0.636～0.758）、0.733（0.674～0.792），靈敏度分別為72.2%、75.0%、82.0%，特異度分別為56.5%、59.8%、57.6%（見(jiàn)表2，表3，表4），其值均略高于APRI。

圖1 APRI、FIB-4診斷纖維化的ROC曲線

表1 不同纖維化組各指標(biāo)的差異比較

表2 APRI、FIB-4診斷S1-4組的ROC曲線分析

表3 APRI、FIB-4診斷S2-4組的ROC曲線分析

表4 APRI、FIB-4診斷S4組的ROC曲線分析

3 討論

肝纖維化分期及進(jìn)展的準(zhǔn)確判斷是指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后的關(guān)鍵[8]。由于作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的肝活檢受限于有創(chuàng)性難以在臨床上廣泛應(yīng)用，這限制了評(píng)估肝纖維化和肝硬化的非侵入性方法的發(fā)展[9]。APRI 及FIB-4 是基于血清學(xué)指標(biāo)的肝纖維化評(píng)估模型，具有經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便的特點(diǎn)，尤其是在衛(wèi)生資源不足的地區(qū)，可以作為肝纖維化的篩查指標(biāo)，以及作為一個(gè)簡(jiǎn)單和非侵入性的標(biāo)記[10-12]。本文探討了APRI、FIB-4在乙肝纖維化中的診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果表明不同肝纖維化分期、年齡、AST、PLT、APRI、FIB-4 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。APRI、FIB-4在診斷肝纖維化的ROC 曲線下面積接近或大于0.70，靈敏度、特異度等指標(biāo)也較好，具有較高的診斷價(jià)值。FIB-4 在AUC、靈敏度、特異度等指標(biāo)上均高于APRI，為首先診斷指標(biāo)。

APRI作為具有較高診斷乙肝纖維化價(jià)值的指標(biāo)，其可能的機(jī)制如下：APRI中的AST成分可能會(huì)因?yàn)楦闻K壓力或肝硬化造成的損傷而升高，AST 的清除可能速度下降，受到損害，受損的線粒體同時(shí)釋放AST，是導(dǎo)致AST 升高的主要因素[13]。同時(shí)，Sanad 等人注意到，AST 的平均水平隨著肝纖維化程度的增加而升高，HCC 的平均水平進(jìn)一步升高[14]。相反，APRI 的PLT 成分可因進(jìn)行性肝纖維化和脾腫大的進(jìn)行性破壞而減少[15]。同時(shí)，PLT水平隨著肝纖維化的進(jìn)展而下降[16]。綜上所述，作為綜合指標(biāo)的APRI可作為肝纖維化的診斷指標(biāo)。

FIB-4 中的成分除包括AST、ALT、PLT 外，還包括年齡，而年齡也是影響肝纖維化的重要因素。因此，APRI、FIB-4均具有較高的診斷價(jià)值，而FIB-4的診斷價(jià)值更高。