陳 斌，朱曉麗，李 旺，張慶芳

（泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

肝硬化是由HBV 感染引起的在病理上以肝組織持續(xù)炎癥壞死纖維化、再生結(jié)節(jié)形成假小葉為特征的慢性、進(jìn)行性、彌漫性肝病，主要臨床表現(xiàn)為肝功能障礙和門(mén)脈高壓。據(jù)世衛(wèi)組織估計(jì)在全球約2.57 億慢性乙型肝炎感染者之中大約有20%到30%會(huì)出現(xiàn)肝硬化或肝細(xì)胞癌并發(fā)癥，并最終導(dǎo)致患者死亡[1]。慢乙肝向肝硬化發(fā)展的其中一個(gè)重要病理特點(diǎn)是肝纖維化嚴(yán)重，所以治療慢乙肝的重點(diǎn)是延緩肝纖維化的發(fā)展。臨床上以肝臟穿刺活檢作為判斷肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但其損傷性以及穿刺部位的不同均會(huì)影響結(jié)果等因素，制約其在臨床上廣泛開(kāi)展。學(xué)者們提出了很多有關(guān)肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)模型，基于血清學(xué)檢驗(yàn)的有天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)（APRI）、肝纖維化4 因子指數(shù)（FIB-4）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值（GPR）、紅細(xì)胞體積分布寬度-血小板比值（RPR）、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽等指標(biāo)。其中APRI、FIB-4、GPR、RPR 均是基于常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行計(jì)算得來(lái)，無(wú)須特殊儀器和試劑，易于臨床獲得。故本文將對(duì)APRI、FIB-4、GPR、RPR這四種肝纖維化無(wú)創(chuàng)指標(biāo)在乙型肝炎肝硬化早期患者中的診斷作用以及相關(guān)性進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019 年1月～10月在我院收治并診斷為乙型肝炎肝硬化代償期患者54例，慢性乙型肝炎患者107 例及同期健康體檢者70 例，分別記為肝硬化代償期組、慢性乙肝組及健康對(duì)照組，本研究符合我院倫理委員會(huì)要求并通過(guò)審批。慢性乙型肝炎的診斷以及乙型肝炎肝硬化代償期的診斷符合慢性乙型肝炎防治指南（2019版）中慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化代償期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；同時(shí)排除合并血液系統(tǒng)疾病、心肺病、慢性腎病、自身免疫疾病患者，以及其他如酒精、藥物和HCV 感染等引起的肝硬化患者。

1.2 儀器和方法日本希森美康株式會(huì)社生產(chǎn)的全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀XN2000及配套試劑，貝克曼全自動(dòng)生化儀AU5800及配套試劑，記錄肝硬化代償期組、慢性乙肝組及健康體檢組的年齡、性別、AST、ALT、GGT、PLT 等檢測(cè)結(jié)果指標(biāo)，按下例公式進(jìn)行計(jì)算：APRI=[AST（IU/L）/ULN（正常值上限）×100]/PLT（×109/L）；FIB-4=年齡（歲）×AST（IU/L）/PLT（×109/L）×；GPR=GGT（IU/L）/ULN/PLT×100（109/L）；RPR=RDW（%）/PLT（×109/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS25.0軟件對(duì)計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用單因素方差分析，線(xiàn)性相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)性分析，秩相關(guān)分析采用Spearman 相關(guān)性分析；使用Medcalc 15.8 軟件進(jìn)行ROC 曲線(xiàn)分析并比較AUC，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a =0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化代償期組和慢性乙肝組及健康對(duì)照組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果對(duì)肝硬化代償期組和慢性乙肝組及健康對(duì)照組各參數(shù)分析結(jié)果見(jiàn)表1。除性別和年齡外，RPR、FIB-4、APRI、GPR在三組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 肝硬化代償期組和慢性乙肝組及健康對(duì)照組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果（±s）

表1 肝硬化代償期組和慢性乙肝組及健康對(duì)照組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，*P＜0.05；與慢性乙肝組比較，#P＜0.05

指標(biāo)健康對(duì)照（n=70）F/χ2 P性別[男/女，n/n]患者年齡（歲）APRI FIB-4 GPR RPR ALT AST GGT PLT RDW-CV 44/26 48.83 ± 10.66 0.32 ± 0.13 1.35 ± 0.58 0.21 ± 0.12 0.06 ± 0.01 22.49 ± 10.97 25.11 ± 7.29 25.54 ± 11.61 210.60 ± 47.08 12.83 ± 0.52慢性乙肝組（n=107）73/34 48.43 ± 10.31 1.39 ± 1.86*2.91 ± 2.90*0.97 ± 1.40*0.11 ± 0.06*114.34 ± 229.257*67.45 ± 88.67*68.53 ± 94.27*143.94 ± 52.39*12.69 ± 0.75肝硬化代償期組（n=54）37/17 50.11 ± 9.36 2.73 ± 2.98*#7.20 ± 5.96*#2.21 ± 2.58*#0.23 ± 0.12*#57.30 ± 58.52*60.41 ± 54.29*73.17 ± 82.21*72.94 ± 34.98*#13.37 ± 1.12*#0.657 0.591 24.19 44.90 24.83 88.90 7.42 9.15 8.49 130.00 13.60 0.720 0.555 0 0 0 0 0 0 0 0 0

表2 APRI、FIB-4、GPR、RPR與肝纖維化程度之間相關(guān)性分析

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與肝纖維化程度相關(guān)性分析定義健康對(duì)照組為無(wú)肝纖維化，慢性乙肝組為輕度肝纖維化，肝硬化代償期組為重度肝纖維化，APRI、FIB-4、GPR、RPR與肝纖維化程度之間相關(guān)性分析結(jié)果見(jiàn)表2。APRI、FIB-4、GPR、RPR與肝纖維化程度均呈正相關(guān)（P＜0.01）。

2.3 APRI、FIB-4、GPR、RPR 預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化的ROC 曲線(xiàn)比較APRI、FIB-4、GPR、RPR評(píng)估乙肝肝硬化的ROC曲線(xiàn)結(jié)果見(jiàn)圖1。FIB-4、RPR的AUC優(yōu)于A(yíng)PRI、GPR的AUC；FIB-4、RPR 評(píng)估乙肝肝硬化的AUC均優(yōu)于A(yíng)PRI、GPR（P＜0.05），結(jié)果見(jiàn)表3。

圖1 APRI、FIB-4、GPR、RPR評(píng)估乙肝肝硬化的ROC曲線(xiàn)

表3 APRI、FIB-4、GPR、RPR評(píng)估乙肝肝硬化的AUC比較

3 討論

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）產(chǎn)生肝細(xì)胞損傷持續(xù)炎癥壞死的主要機(jī)制是因HBV感染引起的免疫應(yīng)答，而炎癥壞死反復(fù)存在則不斷加重肝纖維化的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。判斷肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)是肝臟穿刺活檢[3]，因其創(chuàng)傷性難以在臨床上廣泛開(kāi)展。近年來(lái)有關(guān)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)肝纖維化的研究成為熱點(diǎn)。2015 年世衛(wèi)組織在《慢性乙型肝炎病毒感染預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》中建議促進(jìn)使用簡(jiǎn)單、非侵入性診斷檢測(cè)法來(lái)評(píng)估肝病的發(fā)展階段并確定是否符合治療條件。

本研究結(jié)果顯示，在肝硬化代償期組、慢性乙肝組和健康體檢組三組之間APRI、FIB-4、GPR、RPR 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析參與計(jì)算APRI、FIB-4、GPR、RPR 的幾個(gè)血液學(xué)指標(biāo)AST、ALT、GGT、RDW、PLT發(fā)現(xiàn)在慢性乙型肝炎，特別是肝硬化，AST 升高程度超過(guò)ALT，GGT 會(huì)有中度升高（ULN 的2-5 倍），當(dāng)肝炎癥壞死甚至嚴(yán)重時(shí)，如肝硬化會(huì)出現(xiàn)紅細(xì)胞的數(shù)量減少、RDW 升高以及PLT 減少，可能原因：（1）肝硬化患者在出現(xiàn)門(mén)脈高壓后肝細(xì)胞儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能力下降，葉酸和維生素B12 的缺乏會(huì)導(dǎo)致貧血，RDW 升高[4]；（2）HBV 致骨髓損害、誘發(fā)自身免疫反應(yīng)等因素均可抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致紅細(xì)胞大小不均RDW升高和血小板減少，并隨肝損傷嚴(yán)重程度增加而增加；（3）當(dāng)肝硬化患者伴有脾功能亢進(jìn)，在脾臟中吞噬、破壞紅細(xì)胞、血小板功能增強(qiáng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞嚴(yán)重，RDW升高以及血小板減少[5]；（4）當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重受損時(shí)，由于肝細(xì)胞產(chǎn)生的血小板生成素（TPO）減少也會(huì)影響PLT 的生成，PLT 數(shù)量減少[6]。這些因素可能為無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷指標(biāo)APRI、FIB-4、GPR、RPR用于評(píng)估肝纖維化以及肝硬化依據(jù)。

本研究顯示APRI、FIB-4、GPR、RPR 與肝纖維化程度之間顯著相關(guān)，與肝纖維化的程度水平成正相關(guān)（P＜0.01）。本研究不足之處是將健康體檢者、慢性乙肝患者、肝硬化患者定義為無(wú)肝纖維化、輕度肝纖維化、重度肝纖維化來(lái)表示肝纖維化的程度水平，依據(jù)肝臟匯管區(qū)及其周?chē)煌潭鹊难装Y壞死和纖維化是慢性乙型肝炎（CHB）病理學(xué)特點(diǎn)，在彌漫性肝纖維化的基礎(chǔ)上，一旦肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生形成假小葉，發(fā)展為肝硬化。盡管未能?chē)?yán)格按照國(guó)內(nèi)外肝纖維化的分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，本研究結(jié)果與一些國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)論相符[7-10]。

在A(yíng)PRI、FIB-4、GPR、RPR 預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化的ROC曲線(xiàn)中，F(xiàn)IB4與RPR的AUC相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），二者與APRI 和GPR的AUC相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與報(bào)道的FIB-4診斷乙肝肝硬化效能較APRI 更好結(jié)論相一致[11]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)RPR 也有很好的診斷乙肝肝硬化效能。

綜上所述，本研究顯示APRI、FIB-4、GPR、RPR 可作為乙型肝炎肝硬化早期患者的輔助診斷指標(biāo)，同時(shí)聯(lián)合其他診斷指標(biāo)，排除影響因素。其快速，方便，診斷效能高，值得在基層推廣應(yīng)用。