湯雅琳，田霞

(1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢；2.武漢市第三醫(yī)院消化科，湖北 武漢)

0 引言

隨著時(shí)代的發(fā)展，國人在飲食習(xí)慣上逐漸變得高脂高糖，NASH 的發(fā)病率也日益增加，不僅會(huì)導(dǎo)致肝功能受損，嚴(yán)重時(shí)會(huì)向肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)變，更會(huì)導(dǎo)致糖尿病以及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，對(duì)人群的生命健康產(chǎn)生很大影響。多烯磷脂酰膽堿(Polyene phosphatidylcholine，PPC)是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，能通過穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞膜，減輕脂質(zhì)過氧化，減少脂肪變性，進(jìn)而減輕相關(guān)的炎癥和纖維化[1]。而異甘草酸鎂(Magnesium isoglycyrrhizinate，MgIG)在抗氧化、抗炎、抑制膠原蛋白的合成、減輕肝臟的纖維化等方面有明顯效果。故本研究主要探討兩組藥物聯(lián)合治療NASH 的療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2017 年2 月至2020 年2 月在武漢市第三醫(yī)院消化科診治的NASH 患者80 例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=40)和對(duì)照組(n=40)。比較兩組患者的人口學(xué)、流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)以及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，從而分析總結(jié)多烯磷脂酰膽堿注射液聯(lián)合異甘草酸鎂注射液的藥物療效。

1.2 NASH 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

①無長(zhǎng)期大量的飲酒史。②排除可導(dǎo)致NASH 相關(guān)特定疾病，例如藥物性肝病、病毒性肝炎、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等。③臨床癥狀為乏力、消化不良、肝區(qū)疼痛、肝脾腫大等癥狀及體征，也可無明顯癥狀。④可有血清轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶的升高，腹部彩超提示脂肪肝。肝活檢是金標(biāo)準(zhǔn)，但因是有創(chuàng)性檢查臨床上較少使用，故暫不依靠該金標(biāo)準(zhǔn)診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合NASH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18-60 歲；入院后完善相關(guān)檢查(肝功能、血脂、腹部彩超或腹部CT)；予以多烯磷脂酰膽堿注射液或(及)異甘草酸鎂注射液的治療；后來我院復(fù)查相關(guān)指標(biāo)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

嚴(yán)重心肺疾病、腎功能不全者；妊娠、哺乳期婦女；嚴(yán)重缺氧性疾病、膽道及腸梗阻者；過敏體質(zhì)及對(duì)所有藥物過敏者；可導(dǎo)致NASH 的特定疾病，例如自身免疫學(xué)肝病、肝硬化、酒精性脂肪肝等。

1.5 藥效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]

①顯效：B 超檢查肝臟回聲基本正常，管狀結(jié)構(gòu)清晰；體質(zhì)指數(shù)＜25(kg/m2)；ALT、AST、TG、TC 降低＞50%或恢復(fù)正常；臨床癥狀減輕或消失(滿足6 項(xiàng)中的4 項(xiàng)及以上為標(biāo)準(zhǔn)水平：B 超、轉(zhuǎn)氨酶、血脂、臨床癥狀、體重指數(shù)、內(nèi)毒素)；②有效：B超檢查肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲減弱，近場(chǎng)回聲增強(qiáng)；體重指數(shù)有所減低；ALT、AST、TG、TC 降低10%-50%或恢復(fù)正常；臨床癥狀減弱或消失。(標(biāo)準(zhǔn)水平為滿足3 項(xiàng)及以上)；③無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 實(shí)驗(yàn)方案

將納入標(biāo)準(zhǔn)的80 例患者中，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組40 例(多烯磷脂酰膽堿注射液+異甘草酸鎂注射液)，對(duì)照組40 例(異甘草酸鎂注射液)。兩組患者均予以低脂飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)健康教育，比較兩組患者臨床療效、治療前后肝功能、血脂指標(biāo)。實(shí) 驗(yàn) 室 數(shù) 據(jù) 包 括：TG(0.5-1.72)mmol/L；TC(3.1-5.7)mmol/L；ALT (9-50)U/L；AST(0-45)U/L。我院檢驗(yàn)科和輔助科室技術(shù)可靠，可提供準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)信息。

1.7 治療方法

20mL 多烯磷脂酰膽堿注射液(232.5mg:5mL/支)+ 5%葡萄糖注射液250mL，qd；40mL 異甘草酸鎂注射液(50mg:10mL/支)+ 5%葡萄糖注射液250mL，qd。療程均為14 天。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 軟件(v19.0)進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用(±s)表示，顯著性檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本情況

人口學(xué)和流行病學(xué)特征的比較。觀察組男24 例，女16例，年齡范圍20-60 歲，平均(46.48±9.88)歲，有合并癥的患者有18 例，對(duì)照組男20 例，女20 例，年齡范圍23-59 歲，平均(46.88±9.42)歲，有合并癥患者15 例。合并癥包括：肺部感染、糖尿病、高血壓、心功能不全、胃腸息肉、消化道炎癥、腎結(jié)石。結(jié)果顯示，兩組患者年齡、性別、合并癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者療效比較(見表1)

觀察組無效患者3 例，顯效患者30 例。對(duì)照組無效患者10 例，顯效患者8 例。觀察組總有效率為92.5%(37/40)明顯高于對(duì)照組總有效率75%(30/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組患者療效比較(n，%)

表2 兩組患者治療前、后肝功能比較(n，%)

表3 兩組患者治療前、后血脂比較(±s)

表3 兩組患者治療前、后血脂比較(±s)

注：與同組治療前比較，※P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，※P＜0.01。

組別 例數(shù) TG TC治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40 2.34±0.74 1.3±0.65※ 5.27±0.87 3.6±0.79※對(duì)照組 40 2.28±0.94 1.75±0.67※ 5.26±0.9 4.25±0.82※t 0.286 3.035 0.044 3.594 P 0.775 ＜0.01 0.965 ＜0.01

兩組患者肝功能、血脂指標(biāo)比較見表2、表3。治療前兩組患者的ALT、AST、TG、TC 之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。治療后兩組的ALT、AST、TG、TC 指標(biāo)均有所下降，但觀察組的指標(biāo)下降程度明顯大于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。

3 討論

NASH 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前更傾向于“三重打擊”學(xué)說[4]和“多重打擊”學(xué)說[5]。第一次打擊是胰島素抵抗的發(fā)展導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)過多的脂質(zhì)積累，第二次打擊是脂毒代謝誘導(dǎo)線粒體功能障礙，脂質(zhì)過氧化以及氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。由于肝細(xì)胞復(fù)制受損，祖細(xì)胞復(fù)制增強(qiáng)，雖然祖細(xì)胞增殖代替死亡的肝細(xì)胞，但它也導(dǎo)致了肝星狀細(xì)胞激活和纖維形成，此為第三次打擊?！岸嘀卮驌簟奔僬f即在“三重打擊”學(xué)說的基礎(chǔ)上，描述了來自其他部位的進(jìn)一步損害，如胃腸道和脂肪組織[6]。因此，“多重打擊”假說也可理解為NASH 的發(fā)展是復(fù)雜的相互作用的結(jié)果。

PPC 中主要的一種活性成分是由大豆中提取出的必需磷脂，含有豐富的不飽和脂肪酸，可替換內(nèi)源性磷脂，增加膜的流動(dòng)性，并可與血清脂蛋白結(jié)合，從而提高高密度脂蛋白的攝取，增強(qiáng)膽固醇運(yùn)轉(zhuǎn)能力。具有調(diào)節(jié)肝臟代謝能力、維持肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、促進(jìn)肝組織再生、抑制肝細(xì)胞凋亡、加快脂肪和膽固醇代謝等多種作用，同時(shí)可調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶活性，減少氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化[7]。有利于快速緩解NASH 患者的臨床癥狀，是臨床多種肝病輔助治療的常用藥物之一。此外，PPC 抑制了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 表達(dá)的增加和肝星狀細(xì)胞的激活，從而可延緩肝纖維化的發(fā)生[8]。

MgIG 是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，有研究表明，它通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOXs)減輕果糖誘導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激和炎癥損傷[9]。并能夠保護(hù)肝細(xì)胞膜，抑制細(xì)胞的變性反應(yīng)，在抗氧化、抗感染、抑制膠原蛋白的合成、減輕肝臟的纖維化等方面有明顯效果，且藥效在體內(nèi)的維持時(shí)間較長(zhǎng)，消除慢，可使NASH 的病情進(jìn)展明顯減緩。

本研究的結(jié)果顯示，觀察組的藥物有效率(92.5%)明顯高于對(duì)照組(75%)，觀察組在治療后的肝功能、血脂指標(biāo)的下降幅度明顯大于對(duì)照組，這與楊珍珍、李一等[10,11]的報(bào)告結(jié)果大體一致。故多烯磷脂酰膽堿注射液聯(lián)合異甘草酸鎂注射液治療NASH 的效果更顯著，不僅能在臨床癥狀上得到有效的控制，并能在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上得到快速改善。