郭萍 袁志平

我國惡性腫瘤疾病中肝癌死亡率居第三位，多數患者確診時已為中晚期，自然生存時間僅為6個月左右[1]。手術切除肝癌病灶是臨床常用治療早期肝癌的方法，中晚期患者多不具有手術適應證，一般接受放化療，其中經導管動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)在臨床應用較多[2]。但單純使用TACE的療效不高，魏嵬等[3]研究表示單純TACE治療后巨大肝癌患者中位生存期僅約10個月。因此考慮將TACE與其他方法聯合使用，更好地控制腫瘤發(fā)展。三維適形放療是現代醫(yī)學發(fā)展過程中出現的一種高精度放射治療方法，它能通過CT三維重建的方式，通過劑量分布精確計算，達到最大程度照射腫瘤組織[4]。本研究對中晚期肝癌患者采用TACE與三維適形放療聯合法，觀察其療效。

資料與方法

一、病例選擇

回顧性選擇2015年7月至2018年7月在我院治療的124例肝癌患者。納入標準：①病理組織學檢查TNM分期II～IV期；②符合原發(fā)性肝癌診斷標準[5]；③未合并其他惡性腫瘤；④不具有肝癌切除術適應證；⑤入組前未接受過系統抗癌治療。排除標準：①患者及家屬不接受TACE、三維適形放療；②伴有明顯黃疸、腹水，凝血功能障礙、腫瘤發(fā)生遠處轉移；③肝功能分級Child C級；④門靜脈高壓、全身器官衰竭、肝膿腫。按照接受的治療方法不同分為聯合組56例與單純TACE組68例。聯合組平均年齡(54.08±4.17)歲，男31例，女25例；單純TACE組平均年齡(55.16±4.23)歲，男38例，女30例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準，患者自愿簽署知情同意書。

二、研究方法

聯合組接受TACE與三維適形放療聯合治療，具體方法為：先行TACE，使用Seldinger技術[6]，經股動脈穿刺插管，于肝總動脈處造影，觀察病灶大小、血供等，選擇合適插管部位，將導管插入超選擇性血供動脈內行藥物栓塞治療，栓塞前通過靜脈滴注鹽酸雷莫司瓊0.3 mg(辰欣藥業(yè)，國藥準字H20090061，2 mL:0.3 mg)。栓塞藥物主要包括：20～60 mL奧沙利鉑(Solarbio)、4～8 mg的絲裂霉素(浙江海正藥業(yè)，國藥準字H19999025，10 mg)、10～20 mg的鹽酸表柔比星(輝瑞制藥，國藥準字H20000496)、20～30 mg羥喜樹堿(深圳萬樂，國藥準字20064458)，將以上藥物與液態(tài)碘化油5～20 mL混合制成混懸乳劑(碘化油及所有藥物具體用量根據患者腫瘤大小而定)，在X線透視下，將乳劑經導管緩慢注入，密切觀察腫瘤病灶區(qū)域乳劑沉積情況。在TACE術3 d后復查病灶區(qū)域乳劑沉積情況是否良好，4周后再次進行TACE治療，每位患者接受2次TACE。第二次TACE完成3周后，行三維適形放療。方法：采用電子直線加速器與離體定向放療計劃系統，患者取平臥位，固定于定向體架中，腹帶固定腹部，行CT掃描，記錄相關數據后導入計算機進行三維重建，根據患者腫瘤直徑、體積、位置，制定放射計劃，確定放射時的照射體積、角度、放射線劑量及放射計劃完成時間，以保證照射到全部腫瘤病灶、盡量少照射到正常組織。放射線劑量：2 Gy/次，1次/d，1周5次，放療過程中患者無任何不良癥狀則可酌情增加劑量，若出現遠處轉移或不良癥狀則減少劑量，照射面積不超過120 cm2，總劑量到50～64 Gy時，根據患者具體情況結束治療。

單純TACE組僅接受TACE治療，方法同聯合組。兩組進行了為期1年術后隨訪，在治療后每3個月來院復查一次，另對治療1個月后的臨床療效進行評估。

三、觀察指標

包括：①兩組基礎資料；②兩組治療后早期臨床療效。參照王征夏等[7]評價肝癌治療后早期(1個月)療效方法：CT顯示病灶完全消除、無新病灶為完全緩解，腫瘤直徑縮小30%、無新病灶為部分緩解，直徑增大<20%、無新病灶為穩(wěn)定，直徑增大>20%、出現新病灶為進展。緩解即為治療有效。③兩組治療后早期不良反應。放療毒副反應參照美國NCI肝臟毒性標準[8]、RTOG的急性胃腸道反應評價標準[9]進行評價。④兩組1年后存活情況。

四、統計學分析

采用SPSS 21.0軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組基礎資料比較

兩組TNM分期、肝功能分級、腫瘤直徑比較差異不明顯(P>0.05)，見表1。

二、兩組治療后早期臨床療效比較

聯合組治療有效率高于單純TACE組(P<0.05)，見表2。聯合組13例完全緩解患者中TNM分期Ⅱ期12例，Ⅲ期1例，28例部分緩解患者中TNM分期II期9例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例。

三、兩組治療后早期不良反應比較

聯合組中放療期間總放療毒副反應發(fā)生率為33.93%(19/56)，其中發(fā)生急性放射性胃炎、急性放射性肝損傷各1例(1.79%，1/56)，1例白細胞計數低于2.5×109/L，見表3。放療期間出現食欲降低、乏力、惡心、胃灼燒感患者在放療結束后1周左右癥狀自行消失，發(fā)生急性放射性胃炎的患者在給予相應藥物后緩解，急性放射性肝損傷患者為1級肝損傷，給予相應處理后逐漸恢復，并未惡化為放射性肝病，白細胞計數過低的再給予升白細胞后恢復。

表1 兩組基礎信息比較

表2 兩組治療后早期臨床療效比較

表3 兩組治療后早期不良反應比較(例)

四、兩組1年后存活情況比較

聯合組治療1年后總存活率76.79%(43/56)，TACE組總存活率66.18%(45/68)，兩組存活率比較差異不顯著(P>0.05)。

討 論

肝癌中原發(fā)性肝癌發(fā)病率最高[10]，肝炎、肝硬化患者至少6個月需檢查一次甲胎蛋白、超聲影像，以便于在早期發(fā)現肝癌病灶。但實際臨床早期肝癌確診率與中晚期比較而言較低，給臨床治療增加了一定難度。手術切除病灶是根治早期肝癌的最好方式[11]，中晚期患者往往不具有手術指征[12]。

癌組織血供幾乎都來自肝動脈，TACE通過栓塞肝動脈，引起腫瘤病灶缺血壞死[13]。但TACE無法阻斷所有血供，部分體積較大的腫瘤組織側支循環(huán)較豐富。三維適形放療具有明顯的放射劑量、照射范圍可控性，可按照腫瘤形狀制定適合不同患者的放射計劃[14]。

本研究比較了TACE與三維適形放療聯合、單純TACE方法的早期療效，結果顯示，聯合組早期治療有效率73.21%與單純TACE組的52.94%相比明顯更高。與張健等[15]研究結果具有一致性，提示在治療后短期內聯合治療法緩解患者腫瘤發(fā)展的療效更好。另外，聯合組中完全緩解患者均為Ⅱ期，部分緩解患者中Ⅲ期17例65.38%、Ⅱ期9例42.86%、Ⅳ期4例44.44%，這一結果表明對于本研究中的中晚期肝癌患者而言，治療后整體早期有效率較高，并且這一有效率在不同TNM分期患者中均有較好體現。雖然TNM分期越高腫瘤直徑越大，甚至超過10 cm，但聯合組增加三維適形放療，有效加強了TACE控制腫瘤生長的效果。治療期間，對于接受了放療的聯合組患者，放療毒副反應發(fā)生率為33.93%，其中多數不良癥狀無需干預即可自行消失，相對嚴重的不良反應中急性放射性胃炎、急性放射性肝損傷患者各1例，且均為輕度損傷，在給予相應干預措施后癥狀均緩解。TACE治療期間，兩組均有不良反應發(fā)生，但發(fā)生率比較差異不大，提示TACE治療中晚期肝癌患者時具有一定安全性。在增加三維適形放療后，嚴重放療不良反應的發(fā)生率也不高，表示聯合治療不會給中晚期肝癌患者造成明顯不良影響，安全性良好。隨訪1年后聯合組存活率稍高，但兩組差異不大，可能是由于本研究納入的接受聯合治療患者較少，結果不具有統計學意義。

綜上所述，TACE聯合三維適形放療可提高中晚期肝癌患者早期療效，并且不會產生嚴重放療毒副反應，能較好地保障治療安全性。由于本研究是回顧性分析，納入的患者僅接受了1年術后隨訪，未能分析聯合法治療后患者的遠期療效，后續(xù)可進行前瞻性研究，以探究聯合法的長期療效。