何正陽(yáng) 商斌儀 佘為民 卓蘊(yùn)慧

目前對(duì)于肝癌的治療仍然以局部手術(shù)切除肝臟為主，但有些患者由于全身情況、腫瘤位置、腫瘤大小等多種因素而不能手術(shù)治療。有研究指出，肝癌手術(shù)切除后3年的復(fù)發(fā)率可達(dá)40%～50%[1]。對(duì)于肝癌術(shù)后的殘留腫瘤，或是無(wú)法手術(shù)的患者，肝動(dòng)脈栓塞(TACE)是重要的治療方法，TACE可栓塞肝動(dòng)脈，使局部肝腫瘤組織缺血壞死，從而達(dá)到治療肝癌和肝癌術(shù)后防復(fù)發(fā)的效果。中藥在化瘀消瘤的同時(shí)，可益氣扶正，提高機(jī)體的抗腫瘤能力，并減輕TACE產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，對(duì)提高肝癌的總體療效具有重要的作用[2，3]。

本研究采用meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的療效，為中西醫(yī)結(jié)合治療模式的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)(知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、CBM數(shù)據(jù)庫(kù))以及英文數(shù)據(jù)庫(kù)(PubMed、Embase、Cochrane Library)2010年1月至2020年4月公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床試驗(yàn)。中文檢索策略以肝腫瘤、肝癌、肝細(xì)胞癌、中西醫(yī)結(jié)合、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隨機(jī)分配、隨機(jī)等為檢索詞，以主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索。英文檢索策略以Liver Neoplasms、Traditional Chinese Medicine、Randomized Controlled Trial等為檢索詞，以主題詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索。同時(shí)輔以手工檢索，排除不合格的文獻(xiàn)，并標(biāo)明原因。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：所有臨床關(guān)于中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：所有文獻(xiàn)中入組患者的基線資料，包括性別、年齡、病程等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③肝癌的診斷有病理檢查支持或者明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)：《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[3]、《臨床診療指南·腫瘤分冊(cè)》[4]、《原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]、《腫瘤內(nèi)科治療學(xué)》[7]；④干預(yù)措施：干預(yù)組以中藥聯(lián)合TACE為主，對(duì)照組以TACE為主；⑤有明確的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，即符合下面一個(gè)或多個(gè)指標(biāo)的文獻(xiàn)：實(shí)體瘤評(píng)價(jià)、生存時(shí)間、生存質(zhì)量KPS評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分、淋巴細(xì)胞亞群。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)的信息量少、數(shù)據(jù)不可用；②重復(fù)報(bào)告的文獻(xiàn)，并且文獻(xiàn)年限早于2010年；③干預(yù)措施繁多，并且西醫(yī)治療不是采用TACE；④綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論等；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑥研究所納入患者伴有其他部位腫瘤等其他并發(fā)癥；⑦干預(yù)組與對(duì)照組均采用中醫(yī)藥相關(guān)的治療；⑧研究未采用隨機(jī)分組，隨機(jī)方法明顯錯(cuò)誤者；⑨單臂和多臂試驗(yàn)等。

四、數(shù)據(jù)提取

根據(jù)檢索詞匯通過(guò)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、CBM、PubMed、Cochrane Library、EMbase等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出全部相關(guān)文獻(xiàn)，由2名研究者閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要信息，由此初步排除與本研究不相符的文獻(xiàn)，并刪除重復(fù)文獻(xiàn)。然后進(jìn)一步仔細(xì)閱讀，注重文獻(xiàn)類(lèi)型、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等信息以便再次排除不相符合的文獻(xiàn)，最后通讀全文，提取并記錄與本研究相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)的第一作者、年份、樣本量、干預(yù)措施、療程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)。

五、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)Cochrane系統(tǒng)評(píng)估偏倚和試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量。該系統(tǒng)關(guān)注試驗(yàn)內(nèi)部的有效性及評(píng)估不同階段可能發(fā)生的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。該系統(tǒng)分為六個(gè)部分：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱蔽；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。每一個(gè)部分分別用“Low”(低偏倚)、“High” (高偏倚)和“Unclear”(偏倚情況不清楚)。所有的評(píng)價(jià)均有兩位獨(dú)立研究者進(jìn)行，如遇到任何爭(zhēng)議則與第三者協(xié)商或討論來(lái)解決。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用ReviewManger 5.3軟件生成森林圖和繪制漏斗圖進(jìn)行m分析。二分類(lèi)變量資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(relative risk)、連續(xù)變量資料選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD)來(lái)展現(xiàn)。所有效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且異質(zhì)性檢驗(yàn)按α=0.1的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，同時(shí)采用對(duì)I2學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，其顯著性水平設(shè)定為50%。若P≥0.1，I2<50%表示多項(xiàng)同類(lèi)型試驗(yàn)研究之間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)分析；若P<0.10，I2≥50%，表示多項(xiàng)同類(lèi)型試驗(yàn)研究之間具有異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)1 222篇。運(yùn)用EndNote去除重復(fù)及剔除2010年以前的文獻(xiàn)后，獲得742篇文獻(xiàn)。通過(guò)進(jìn)一步對(duì)文獻(xiàn)題目與摘要的評(píng)判，共得到文獻(xiàn)44篇，閱讀全文發(fā)現(xiàn)：文獻(xiàn)無(wú)法獲取11篇，干預(yù)措施繁多2篇，無(wú)明確給出診斷或診斷標(biāo)準(zhǔn)1篇，無(wú)可用數(shù)據(jù)1篇，結(jié)局指標(biāo)不一致2篇，最終納入27篇文獻(xiàn)，1篇為英文文獻(xiàn)，26篇為中文文獻(xiàn)。

二、納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的27篇文獻(xiàn)共計(jì)2 171例原發(fā)性肝癌患者，其中干預(yù)組1 081例，對(duì)照組1 090例，在干預(yù)組中均采用中藥聯(lián)合TACE治療，在對(duì)照組中均采用TACE療法。見(jiàn)表1。

三、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量方法學(xué)評(píng)估，有7篇文獻(xiàn)達(dá)到5分，質(zhì)量較高，其余的文獻(xiàn)均達(dá)到4分，具有中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。6篇采用隨機(jī)數(shù)字法，其余文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組法，而且均未提及分配隱藏的實(shí)施；所有研究均未提及盲法的實(shí)施，考慮到TACE療法并非藥物治療，因此，盲法的實(shí)施存在一定的困難。所有的研究結(jié)局指標(biāo)無(wú)選擇性報(bào)道，所有研究無(wú)其他偏倚。見(jiàn)圖1。

四、meta分析結(jié)果

(一)中藥聯(lián)合TACE對(duì)治療原發(fā)性肝癌患者近期療效的影響 納入分析以疏肝、扶正、化瘀為主的三組中藥方之間的差異。以疏肝為主中藥方的研究納入6項(xiàng)[8-9,12,15,28,33]；以扶正為主中藥方的研究納入6項(xiàng)[17,18,25,27,32,34]；以化瘀為主中藥方的研究納入6項(xiàng)[10-11,13-14,16,31]。結(jié)果顯示，三個(gè)組別內(nèi)均具有同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，并且三個(gè)組別之間也具有同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，選擇固定效應(yīng)合并效應(yīng)量RR；三組組內(nèi)的中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌近期療效均明顯優(yōu)于單純TACE療法，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；三組組間療效也存在差異性(Z=6.30，P<0.01)，疏肝組效應(yīng)量為1.31，扶正組效應(yīng)量為1.36，化瘀組效應(yīng)量為1.51，意味著以疏肝、扶正、化瘀聯(lián)合TACE治療均可提高原發(fā)性肝癌的近期臨床療效，其中以化瘀聯(lián)合治療療效最佳。見(jiàn)圖2。通過(guò)繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖的點(diǎn)代表納入文獻(xiàn)的研究，可見(jiàn)兩邊基本對(duì)稱(chēng)，但并不排除發(fā)表偏倚的存在。見(jiàn)圖3。

表1 納入研究基本特征

圖1 研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估示意圖

圖2 不同治則中藥方實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)的meta分析森林圖

圖3 中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌臨床療效實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)的漏斗圖

(二)中藥聯(lián)合TACE對(duì)治療原發(fā)性肝癌患者生存時(shí)間的影響 亞組1(半年生存期)中，聯(lián)合中藥治療原發(fā)性肝癌中有3項(xiàng)研究[8,28,33]以疏肝為治療原則、有3項(xiàng)研究[21-22,25]以扶正為治療原則、有2項(xiàng)研究[14,16]以化瘀為治療原則。疏肝組完全無(wú)異質(zhì)，采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量；扶正組和化瘀組組內(nèi)均存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行meta分析。meta分析結(jié)果顯示：疏肝組：RR=1.07，95%CI[0.97，1.18]，Z=1.39，P=0.16；扶正組：RR=0.99，95%CI[0.60，1.63]，Z=0.05，P=0.96；化瘀組：RR=1.32，95%CI[0.96，1.82]，Z=1.71，P=0.09。三組組內(nèi)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示疏肝、扶正、化瘀類(lèi)中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌半年生存期與單純TACE療法無(wú)差異。結(jié)果見(jiàn)圖4。

亞組2(1年生存期)中，聯(lián)合中藥治療原發(fā)性肝癌中有2項(xiàng)研究[28,33]以疏肝為治療原則、有6項(xiàng)研究[17,20-23,25,34]以扶正為治療原則、有3項(xiàng)研究[13,14,16]以化瘀為治療原則?；谝陨系娜M分析，三個(gè)組別內(nèi)均不存在異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量RR，而三個(gè)組別之間的異質(zhì)性極強(qiáng)，達(dá)到了中度異質(zhì)(I2=62%,P<0.1)，意味著不同中藥的治療原則的選擇在很大程度上會(huì)影響meta分析結(jié)果。其中疏肝組與扶正組組內(nèi)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(疏肝組：Z=1.16，P=0.25；扶正組：Z=1.33，P=0.18)，意味著以疏肝、扶正為治療原則中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌1年生存期與單純TACE無(wú)差異。但是化瘀組組內(nèi)比較有顯著性差異(RR=1.75，95%CI：1.45～2.11，Z=5.87，P<0.01)，提示化瘀類(lèi)中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌1年生存期高于單純TACE療法。見(jiàn)圖5。

亞組3(2年生存期)中，聯(lián)合中藥治療原發(fā)性肝癌中有2項(xiàng)研究[28,33]以疏肝為治療原則、有4項(xiàng)研究[21,23,25,34]以扶正為治療原則、有2項(xiàng)研究[14,16]以化瘀為治療原則。基于以上的三組分析，三個(gè)組別內(nèi)均不存在異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)合并效應(yīng)量RR，而三個(gè)組別之間亦不存在異質(zhì)性(I2=20%,P>0.1)，意味著不同中藥的治療原則的選擇對(duì)meta分析結(jié)果影響較小。其中疏肝組內(nèi)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.26，P=0.20)，意味著以疏肝為治療原則中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的2年生存期與單純TACE無(wú)差異。但扶正、化瘀組組內(nèi)比較有顯著性差異(扶正組：Z=3.78，P=0.000 2；化瘀組Z=4.21，P<0.01)，提示扶正、化瘀類(lèi)中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌2年生存期高于單純TACE療法，且化瘀類(lèi)更顯著(P值更小)。見(jiàn)圖6。

(三)中藥聯(lián)合TACE對(duì)治療原發(fā)性肝癌患者生存質(zhì)量KPS評(píng)分的影響 27篇文獻(xiàn)中共納入8篇[8-9,12,15,27-28,30-31]RCT文獻(xiàn)，共計(jì)583例患者。各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=95%>50%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模式的meta分析。meta分析結(jié)果顯示：SMD=1.49，95%CI[0.65，2.33]，Z=3.47，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌對(duì)改善生存質(zhì)量?jī)?yōu)于單純TACE療法。因缺乏足夠研究文獻(xiàn)無(wú)法評(píng)價(jià)疏肝、扶正、化瘀三組對(duì)患者生存質(zhì)量KPS評(píng)分情況。meta并非實(shí)際意義上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)論應(yīng)隨著有高質(zhì)量的RCT出現(xiàn)而隨之更新完善，因此當(dāng)有新的高質(zhì)量RCT試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)更新meta分析結(jié)論，完善中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌KPS評(píng)分的結(jié)論。見(jiàn)圖7。

圖4 半年生存時(shí)間的meta分析森林圖

圖5 1年生存時(shí)間的meta分析森林圖

圖6 2年生存時(shí)間的meta分析森林圖

圖7 生存質(zhì)量KPS評(píng)分的meta分析森林圖

討 論

中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為，原發(fā)性肝癌可歸屬于“肝巖”、“積聚”、“癥瘕”等范疇，以毒、瘀、虛為病因，貫穿整個(gè)病程，相互影響，形成惡性循環(huán)。中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌本著整體觀念，著重從疏肝、扶正、化瘀三方面入手，辨證論治，以達(dá)治病求本的目的。目前許多祛邪中藥具有不同程度的抗腫瘤作用，扶正能防止癌腫的發(fā)生和發(fā)展，提高機(jī)體免疫功能[35]，同時(shí)對(duì)手術(shù)、放療、化療等造成的各種生理病理上的損傷均有較好的作用[36-37]。由此可見(jiàn)，中西醫(yī)結(jié)合在治療原發(fā)性肝癌方面優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，效果更為顯著。

本研究結(jié)果顯示，中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者近期療效以疏肝、扶正、化瘀為治則均可提高臨床療效，其中以化瘀為治療原則療效最佳。中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌分析疏肝、扶正、化瘀三組情況(組內(nèi)、組間)比較結(jié)果為：①半年生存期：疏肝、扶正、化瘀三組分別與單純TACE治療相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②1年生存期：疏肝、扶正二組與單純TACE治療相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化瘀組優(yōu)于單純TACE；③2年生存期：疏肝組與單純TACE治療比較無(wú)明顯差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，扶正、化瘀二組與單純TACE治療比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以化瘀組更為顯著。故化瘀類(lèi)中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌在改善長(zhǎng)期生存期方面有顯著療效。中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌患者KPS評(píng)分明顯優(yōu)于單純TACE療法，提示中藥聯(lián)合TACE還能提高患者生存質(zhì)量。

TACE雖是非手術(shù)療法的首選，但術(shù)后生存期不理想，單純TACE治療肝癌預(yù)后欠佳。本研究結(jié)果表明，中藥聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的效果在上述所描述的結(jié)局指標(biāo)中比單純TACE的療效更好，且能延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量，提示中藥尤其是化瘀類(lèi)中藥聯(lián)合TACE無(wú)論在總體療效，還是遠(yuǎn)期生存時(shí)間(1年、2年)都明顯高于其他類(lèi)型中藥聯(lián)合，同時(shí)也證實(shí)了化瘀類(lèi)中藥在肝癌治療中的重要性，值得臨床推廣應(yīng)用。故中西醫(yī)結(jié)合可以為臨床治療原發(fā)性肝癌提供新的思路與方法。

本文納入的27篇文獻(xiàn)中多數(shù)研究的樣本量較少，沒(méi)有精確的基線資料分析，在以后的研究中應(yīng)嚴(yán)格遵循統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字來(lái)隨機(jī)分組，施行單盲或者雙盲方法，采用統(tǒng)一的辯證方法及中藥處方、多中心的RCT研究，確保得到更加可靠、精確的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)以指導(dǎo)臨床。