孫學(xué)軍，曹子平，張淑芳，周正宇，付惠

（1.曲阜師范大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，山東 曲阜 273165；2.中國石油大學(xué)理學(xué)院重油加工國家重點實驗室，山東 青島 266580）

咔唑酮類化合物廣泛存在于自然界中，是合成一些藥物及具有生理活性的天然咔唑類生物堿的重要中間體。1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮是咔唑酮類化合物中比較常見的結(jié)構(gòu)單元，是卡維地洛（carvedilol）等高血壓類治療藥物的合成前體，也是很多具有藥理特性和生物活性的天然產(chǎn)物和合成類藥物的基本構(gòu)成骨架［1-4］。其方法一般是多步反應(yīng)，需要使用復(fù)雜原料、昂貴的催化劑以及比較苛刻的反應(yīng)條件，同時存在產(chǎn)品后處理、純化復(fù)雜、溶劑回收困難、環(huán)境危害嚴(yán)重等問題。在參考相關(guān)文獻(xiàn)［5-10］的基礎(chǔ)上，設(shè)計了雙磺酸離子液體為催化劑、水為溶劑1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的綠色合成體系。

合成過程如下式：

研究了在雙磺酸型離子液體 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］催化條件下以水做溶劑，苯肼和1，3-環(huán)己二酮合成1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的綠色反應(yīng)體系，成功合成得到了化合物1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮，收率為56.5%。研究結(jié)果對很多具有藥理特性和生物活性的藥物基本骨架的合成具有指導(dǎo)意義和工業(yè)開發(fā)價值。

1 實驗部分

1.1 試劑及儀器

1.1.1 試劑

1，3-環(huán)己二酮，苯肼，分析純，購于安耐吉化學(xué)試劑公司。

1-丙基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氫鹽，技術(shù)規(guī)格：① 甲基咪唑含量 ＜1000 mg／kg；②水含量 ＜1000 mg／kg。購于蘭州中科凱特科工貿(mào)有限公司（蘭州化物所綠色化學(xué)與催化中心）。

1，3-二-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氫鹽，以 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］表示。雙-（3-丙烷磺酸-1-亞丙基咪唑）硫酸氫鹽，按文獻(xiàn) ［13］合成，并經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜表征確認(rèn)。

薄層層析硅膠板 （25mm×75mm GF254型），青島邦凱高新技術(shù)材料有限公司。

1.1.2 儀器

BRUKER DRX500型核磁共振儀：最高工作頻率500MHz，分辨率1H等于0.5Hz；靈敏度∶1H靈敏度 ≥730∶1（5mm0.1%EB）；探頭變溫范圍：-80℃ ～130℃。

Thermo Nicolet公司生產(chǎn)的NEXUS傅里葉紅外光譜儀 （KBr壓片）。

1.2 1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的合成和表征

1.2.1 1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的合成

50mL圓底燒瓶中加20mL去離子水，然后加入雙磺酸型離子液體 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］（5mmol），攪拌均勻，然后加入1，3-環(huán)己二酮（0.560g，5 mmol）和苯肼 （0.540g，5mmol），磁力攪拌下，油浴加熱到100℃，反應(yīng)一定時間，TLC檢測 〔V（石油醚∶V（乙酸乙酯） ＝4∶1）〕，反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻，抽濾、分出固體。濾液用3×10mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到棕褐色固體，與抽濾，得到的固體合并，得到0.63g 1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶，得灰褐色產(chǎn)品0.56g，產(chǎn)率56..5%。

1.2.2 離子液體和1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的表征

1.2.2.1 紅外測定

離子液體和1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的IR測試是在 Thermo Nicolet公司生產(chǎn)的 NEXUS傅里葉紅外光譜儀上進(jìn)行的，離子液體是用KBr涂膜法測定，1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮用KBr壓片法測定，測試范圍 500～4000 cm-1。結(jié)果與文獻(xiàn)［2.7］報道一致。

1.2.2.2 核磁測定

離子液體和1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的1H-NMR測定是在瑞士 BRUKER公司生產(chǎn)的DRX500型核磁共振儀上進(jìn)行。溶劑為氘代氯仿，結(jié)果與文獻(xiàn)［2，7］報道一致。

2 結(jié)果與討論

2.1 離子液體的制備

按文獻(xiàn) ［7］的方法合成離子液體l，3-二-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氫鹽和雙-（3-丙烷磺酸-1-亞丙基咪唑）硫酸氫鹽，產(chǎn)物90℃真空干燥10h后備用。離子液體結(jié)構(gòu)見表1中催化劑5，6。

表1 催化劑種類對反應(yīng)的影響

2.2 1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成影響因素的討論

按2.2.1的合成步驟和方法，對1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成的相關(guān)條件進(jìn)行了討論，主要討論了催化劑種類、用量，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間，反應(yīng)物摩爾比，溶劑種類等因素對反應(yīng)的影響。結(jié)果如下：

1）催化劑不同對反應(yīng)的影響

合成反應(yīng)一般都是在酸催化下進(jìn)行，所以選用了六種不同的酸性化合物作為催化劑，研究了它們對1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成的影響，結(jié)果如表1。

由表1可看出，在使用硫酸或鹽酸做催化劑時，只得到黑色黏稠的膠狀物，沒有分離到產(chǎn)物。對甲基苯磺酸雖然能催化反應(yīng)但收率較低，說明其催化活性不高。磺酸型離子液體具有一定的催化活性，且雙磺酸型離子液體的催化活性高于單磺酸型離子液體和對甲基苯磺酸 （即：5＞6＞4＞3）。因5的催化活性最高，所以選用5即l，3-二-（3-磺酸基丙基）咪唑硫酸氫鹽，（以 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］表示）做本實驗的催化劑進(jìn)行討論。

2）催化劑用量對反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］為催化劑，催化1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的合成反應(yīng)，討論了催化劑用量對反應(yīng)的影響。反應(yīng)條件：反應(yīng)溶劑H2O（20mL），反應(yīng)物物質(zhì)的量比1，3-環(huán)己二酮／苯肼 ＝1，反應(yīng)溫度100℃，反應(yīng)時間6 h。結(jié)果見表2。

表2 催化劑用量對反應(yīng)的影響

由表2可看出，在一定條件下反應(yīng)產(chǎn)率隨催化劑用量的增加而增大。當(dāng)其增加到5mmol時產(chǎn)率達(dá)到最大。之后催化劑用量增加產(chǎn)率變化不大。所以，選用催化劑與苯肼物質(zhì)的量比為1時是催化劑的最佳用量。

3）溶劑對反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］為催化劑，n（催化劑）∶／n（苯肼） ＝n（1.0，1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼）＝1（mol／mol），反應(yīng)溫度：為回流溫度。討論了不同反應(yīng)溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

表3 溶劑對反應(yīng)的影響

由表3可看出，以水為反應(yīng)溶劑時反應(yīng)能順利進(jìn)行且產(chǎn)率較高，可能是離子液體催化劑容易分散，同時反應(yīng)溫度較高有利與反應(yīng)的進(jìn)行。自來水中有少量Ca、Mg離子存在對反應(yīng)有一定的不利影響，產(chǎn)率有所降低。選用有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶劑時因為反應(yīng)溫度過低，且有機(jī)溶劑不利于催化劑的分散、催化劑難于發(fā)揮作用，所以反應(yīng)沒有產(chǎn)物生成。分析證明反應(yīng)體系中有腙生成，但沒有1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮生成，說明反應(yīng)必須在較高溫度下才能順利進(jìn)行生成1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮。由于以去離子水做溶劑反應(yīng)效果最好，且產(chǎn)品分離簡單、廉價綠色，所以，本實驗選用去離子水做溶劑進(jìn)行討論。

4）溶劑用量對反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］為催化劑，n（催化劑）／n（苯肼） ＝1.0，反應(yīng)物物質(zhì)的量比1，3-環(huán)己二酮／苯肼 ＝1，反應(yīng)溫度：100℃。去離子水做為反應(yīng)溶劑，討論了溶劑用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表4。

表4 溶劑用量對反應(yīng)的影響

由表4可看出，溶劑用量對反應(yīng)有一定的影響，溶劑用量小催化劑濃度提高有利于反應(yīng)，但因溶劑量小催化劑分散差、體系碳化嚴(yán)重，容易生成聚合物，所以收率較低。而溶劑與催化劑質(zhì)量比在10～12時收率最好。所以，本實驗選用的溶劑量為20mL。

5）反應(yīng)物物質(zhì)的量比對反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］為催化劑，n（催化劑）／n（苯肼） ＝1.0，去離子水20mL為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為100℃。討論了反應(yīng)物物質(zhì)的量比對反應(yīng)的影響。結(jié)果見表5。

表5 反應(yīng)物物質(zhì)的量比對反應(yīng)的影響

由表5可看出，反應(yīng)物用量不同對反應(yīng)的影響不同，隨環(huán)己二酮用量的增加反應(yīng)產(chǎn)率提高，其最佳物質(zhì)的量比是n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼）＝1.2，此時反應(yīng)收率最高。所以，本實驗選用的反應(yīng)物物質(zhì)的量比為n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼） ＝1.2。

6）反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］為催化劑，用量為：n（催化劑）／n（苯肼） （mol／mol） ＝1.0。去離子水做為反應(yīng)溶劑，溶劑量為20mL。反應(yīng)物物質(zhì)的量比為n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼）＝1.2。討論了溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表6。

表6 溫度不同對反應(yīng)的影響

由表6可看出，隨著反應(yīng)溫度的提高反應(yīng)收率提高，說明該反應(yīng)較適合在較高溫度下進(jìn)行，而溫度過高苯肼氧化等副反應(yīng)加快不利與產(chǎn)率的進(jìn)一步提高。所以本實驗的最佳反應(yīng)溫度為100℃。

7）反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響

選用 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］為催化劑，用量為：n（催化劑）／n（苯肼） ＝1.0。

去離子水做為反應(yīng)溶劑。溶劑量為20mL；反應(yīng)物物質(zhì)的量比為n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼）＝1.2；反應(yīng)溫度100℃。改變反應(yīng)時間，討論了時間對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表7。

表7 反應(yīng)時間不同對反應(yīng)的影響

由表7可看出，隨著反應(yīng)時間的增加反應(yīng)收率提高。這是因為在反應(yīng)的初期主要是苯肼與酮反應(yīng)生成腙，關(guān)環(huán)反應(yīng)不充分；隨著反應(yīng)時間的增加關(guān)環(huán)反應(yīng)逐漸成為主要的反應(yīng)方式。所以，隨著反應(yīng)時間的增加反應(yīng)收率提高，并在反應(yīng)進(jìn)行6h左右達(dá)到最高。當(dāng)反應(yīng)時間超過6h后收率變化不大，且因副反應(yīng)的發(fā)生產(chǎn)率有所降低。所以本實驗的最佳反應(yīng)時間為6h。

8）離子液體催化劑重復(fù)使用對反應(yīng)的影響

實驗發(fā)現(xiàn)，使用過的離子液體催化劑水溶液經(jīng)陽離子交換樹脂再生后，對1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成反應(yīng)仍具有催化作用。為此進(jìn)行了離子液體催化劑重復(fù)利用的實驗，結(jié)果見表8。

表8 離子液體催化劑重復(fù)使用次數(shù)對反應(yīng)的影響

由表8可得出，離子液體催化劑通過陽離子交換樹脂再生后重復(fù)使用四次其催化效率變化不大。說明離子液體催化劑比其它的催化劑在1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的合成中具有更大的優(yōu)勢，同時也使產(chǎn)品價格的降低提供了更大的空間和更廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

3 結(jié)論

以雙磺酸型離子液體 ［（HSO3-p）2im］［HSO4］催化條件下以水做溶劑的綠色反應(yīng)體系，成功合成得到了化合物1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮。研究證明：1）雙磺酸型離子液體 ［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］可用于1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成的催化。2）反應(yīng)以水為溶劑，避免了有機(jī)溶劑的使用，實現(xiàn)了1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的綠色合成。3）反應(yīng)的優(yōu)化條件是：［（HSO3-p）2im］ ［HSO4］為催化劑，用量為：n（催化劑）／n（苯肼） ＝1.0；去離子水做為反應(yīng)溶劑。溶劑量為20mL。反應(yīng)物物質(zhì)的量比為n（1，3-環(huán)己二酮）／n（苯肼） ＝1.2；反應(yīng)溫度100℃；反應(yīng)6h，1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮的收率達(dá)到56.5%。4）離子液體催化劑經(jīng)陽離子交換樹脂再生后重復(fù)使用五次其催化效率變化不大，產(chǎn)物收率為55.8%。研究證明離子液體催化水做溶劑合成1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮體系，較其它1，2，3，9-四氫咔唑-4-酮合成體系具有更大的生產(chǎn)優(yōu)勢，符合綠色環(huán)保要求具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。