陳宇鋒 徐嘉聆 陳慧慧 吳燕虹 付養(yǎng)華 趙軍招

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是一種嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥。常表現(xiàn)為呼吸困難、腹脹等胃腸道癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心肺功能障礙、肝腎衰竭和靜脈血栓[1]。中、重度OHSS發(fā)生率為3%～8%，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[2]。早發(fā)型OHSS定義為人絨毛膜促性腺激素(HCG)給藥后9天以內(nèi)出現(xiàn)癥狀，晚發(fā)型OHSS定義為HCG給藥后第10天首次出現(xiàn)癥狀[3]。本研究通過回顧性分析在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院生殖中心接受卵泡期超長(zhǎng)方案治療后發(fā)生中、重度OHSS的74例住院病例，探討兩種OHSS臨床與實(shí)驗(yàn)室特征，為不同類型OHSS的預(yù)測(cè)與治療提供指導(dǎo)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:本研究收集了2017年1月1日～2019年10月1日在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院生殖中心接受卵泡期超長(zhǎng)方案促排卵治療后因發(fā)生OHSS而住院的72例患者的基本情況。將患者根據(jù)OHSS發(fā)生的時(shí)間不同分為早發(fā)組(n=41)與晚發(fā)組(n=31)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他內(nèi)分泌疾病，如糖尿病、高泌乳素血癥或先天性腎上腺增生；②患有支氣管哮喘、高血壓或出血性疾病。

2.研究方法：(1)輔助生殖治療方法：患者采用卵泡期超長(zhǎng)方案行促排卵治療[4]。HCG注射后36～38h后在陰道超聲引導(dǎo)下行取卵術(shù)，然后進(jìn)行常規(guī)體外受精(IVF)或單精子胞質(zhì)內(nèi)注射(ICSI)，在取卵后3～5天選取1～2個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行移植。早期胚胎(早胚)是指受精后第2天(d2)、第3天(d3)或第4天(d4)卵裂形成的胚胎，優(yōu)質(zhì)早胚與優(yōu)質(zhì)囊胚(d5)均為優(yōu)質(zhì)胚胎[5]。胚胎移植后14天患者檢測(cè)血清β-HCG，陽性者胚胎移植后4周行陰道超聲確診妊娠。(2)入院后治療方案：入院后監(jiān)測(cè)患者臨床癥狀、體重、血常規(guī)、B超監(jiān)測(cè)腹腔積液、胸腔積液變化和雙側(cè)卵巢大小。治療上采用對(duì)癥治療原則，根據(jù)需要應(yīng)用白蛋白擴(kuò)容利尿，必要時(shí)行胸腔穿刺、腹腔穿刺。出院標(biāo)準(zhǔn)：①患者無腹痛、腹脹、胸悶氣促等不適；②B超提示胸、腹腔積液減少或無進(jìn)展；③血常規(guī)、白蛋白水平正常。

3.觀察指標(biāo)：(1)比較兩組間患者的輔助生殖情況：包括患者的一般情況(年齡、不孕類型、不孕年限、促排周期數(shù)、既往OHSS史、PCOS、BMI、基礎(chǔ)性激素水平、AFC)、用藥方案(Gn天數(shù)、Gn量)、HCG日一般情況(直徑>10mm卵泡數(shù)量、內(nèi)膜厚度、血清激素水平、HCG用量)、獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、正常受精數(shù)以及妊娠情況。(2)比較兩組患者入院時(shí)的情況：包括患者的一般情況(BMI、HCG注射后發(fā)病時(shí)間)、入院當(dāng)天血常規(guī)情況、雙側(cè)卵巢面積以及具體癥狀。血常規(guī)情況包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血細(xì)胞比容(HCT)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。卵巢大?。和ㄟ^陰道超聲檢查，分別測(cè)量?jī)蓚?cè)卵巢最大矢狀面的兩條垂直徑線:長(zhǎng)徑和寬(短)徑。卵巢面積：按照橢圓面積公式面積=長(zhǎng)徑×短徑×π/4計(jì)算卵巢面積[6]。(3)比較兩組患者治療情況：包括是否行胸腔穿刺、腹腔穿刺、白蛋白用量、住院天數(shù)。比較兩組患者出院時(shí)情況，包括出院時(shí)體重、血常規(guī)情況以及雙側(cè)卵巢面積。

結(jié) 果

1.兩組患者輔助生殖情況的比較：所有患者均無既往OHSS史。早發(fā)組PCOS比例、AFC、Gn使用天數(shù)、HCG日>10mm的卵泡數(shù)、E2值均高于晚發(fā)組(P<0.05)。早發(fā)組HCG用量低于晚發(fā)組(P<0.05)。與晚發(fā)組比較，早發(fā)組獲卵數(shù)、成熟卵數(shù)、正常受精數(shù)、卵裂數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余指標(biāo)兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。早發(fā)組僅1例患者移植2個(gè)早胚(d3)，未妊娠。晚發(fā)組15例患者移植2個(gè)胚胎，16例患者移植1個(gè)胚胎，16例移植早胚(9例移植d3,7例移植d4)，15例移植囊胚(d5)，31例患者均妊娠。

表1 早發(fā)組與晚發(fā)組患者輔助生殖情況比較

2.早發(fā)組與晚發(fā)組患者入院資料比較：72例患者表現(xiàn)的臨床癥狀主要為腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、呼吸困難和頭暈。有患者只表現(xiàn)出其中1種癥狀，另有患者同時(shí)出現(xiàn)幾種癥狀，其中腹脹66例(91.67%)，腹腔積液67例(93.06%)，胸腔積液24例(33.33%)。但早發(fā)組HCT、Hb均低于晚發(fā)組(P<0.05)。早發(fā)組左右卵巢面積均>晚發(fā)組(P<0.05)。與晚發(fā)組比較，早發(fā)組患者多見腹痛癥狀，而胸腔積液癥狀則較少見(P<0.05)。此外，晚發(fā)組中移植單胚胎和雙胚胎患者癥狀進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但晚發(fā)組移植囊胚比早胚更易發(fā)生胸腔積液(P=0.049)。其余指標(biāo)兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 早發(fā)組與晚發(fā)組患者入院情況

3.兩組患者出院情況比較：所有72例患者在經(jīng)過治療后均癥狀緩解后出院。1例三胎患者減胎至雙胎后癥狀緩解，1例妊娠患者行人工流產(chǎn)術(shù)后癥狀迅速緩解。住院時(shí)，早發(fā)組白蛋白治療用量顯著低于晚發(fā)組(P<0.05)，進(jìn)行腹腔穿刺和胸腔穿刺的患者比例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但晚發(fā)組進(jìn)行腹腔穿刺和胸腔穿刺的患者比例均高于早發(fā)組。早發(fā)組平均住院時(shí)間短于晚發(fā)組(P<0.05)。出院當(dāng)天早發(fā)組患者WBC、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于晚發(fā)組患者(P<0.05)。其余指標(biāo)兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 早發(fā)組與晚發(fā)組患者出院情況

4.兩組患者治療效果比較：經(jīng)過治療后，出院時(shí)兩組患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞/中性粒細(xì)胞、RBC、WBC、Hb、HCT均低于入院時(shí)數(shù)值(P<0.05)。出院時(shí)早發(fā)組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、雙側(cè)卵巢面積均小于入院時(shí)(P<0.05，其中1例患者進(jìn)行了右側(cè)卵巢切除術(shù))，但這兩項(xiàng)指標(biāo)在晚發(fā)組中入院前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 早發(fā)組與晚發(fā)組患者治療效果比較

討 論

目前OHSS治療以對(duì)癥治療為主，雖在人工流產(chǎn)或減胎后癥狀能迅速緩解，但這對(duì)于難以自然受孕而進(jìn)行輔助生殖治療的女性而言顯然是難以接受的。因此，對(duì)OHSS的發(fā)生與類型預(yù)測(cè)是有必要的。當(dāng)前研究對(duì)于發(fā)生早發(fā)型或晚發(fā)型OHSS的預(yù)測(cè)指標(biāo)尚無定論。本研究對(duì)早發(fā)型OHSS與晚發(fā)型OHSS的臨床與實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)進(jìn)行分析。

E2是預(yù)測(cè)OHSS的重要指標(biāo)。任昀等[7]研究認(rèn)為，對(duì)于未移植患者HCG日E2水平>16763pmol/L時(shí)，早發(fā)型重度OHSS發(fā)生率明顯上升；移植后患者HCG日E2水平>11429pmol/L時(shí)晚發(fā)型重度OHSS發(fā)生率顯著上升。本研究結(jié)果顯示，早發(fā)組HCG日E2水平顯著高于晚發(fā)組，這與已有研究結(jié)果相一致[8，9]。AFC可以體現(xiàn)卵巢基礎(chǔ)狀態(tài)以及反應(yīng)性。任昀等[7]研究認(rèn)為,AFC對(duì)早發(fā)型以及晚發(fā)型OHSS發(fā)生率的預(yù)測(cè)敏感度與特異性均高于60%。PCOS患者往往AFC較多，卵巢反應(yīng)性高。本研究早發(fā)組中有51.22%PCOS患者，而晚發(fā)組中僅占25.81%，提示對(duì)于PCOS患者應(yīng)更關(guān)注預(yù)防早發(fā)型OHSS的發(fā)生。對(duì)于這些卵巢反應(yīng)性較高的患者，降低HCG扳機(jī)劑量、新鮮單囊胚移植、取消新鮮周期全胚冷凍等均可以有效降低OHSS發(fā)生率[10，11]。獲卵數(shù)也與OHSS的發(fā)生密切相關(guān)，未移植患者獲卵數(shù)>21個(gè)/周期時(shí)早發(fā)型重度OHSS發(fā)生率上升，移植患者獲卵數(shù)>13個(gè)/周期時(shí)，晚發(fā)型重度OHSS發(fā)生率上升[7]。本研究中早發(fā)組平均獲卵數(shù)23.498.78個(gè)，顯著多于晚發(fā)組的13.903.93個(gè)，與上述研究報(bào)道一致。

本研究中早發(fā)組OHSS多以腹痛為首發(fā)癥狀，晚發(fā)組患者更多表現(xiàn)為胸腔積液。早發(fā)組的腹痛大多發(fā)生于取卵術(shù)后4～5天內(nèi)，這可能由取卵引起，但也需注意是否是出現(xiàn)了早發(fā)型OHSS的首發(fā)癥狀。晚發(fā)組OHSS大部分發(fā)生于胚胎移植術(shù)后，隨著胚胎著床妊娠，大量?jī)?nèi)源性的HCG迅速加重OHSS，引起胸、腹腔積液等癥狀。本研究中所有胸腔積液患者均伴有腹腔積液，但也文獻(xiàn)報(bào)道在一些嚴(yán)重病例中會(huì)出現(xiàn)孤立性胸腔積液[12，13]。因此，無論晚發(fā)型OHSS是否存在腹腔積液，均需密切觀察患者胸腔積液情況，早發(fā)現(xiàn)、早處理，預(yù)防癥狀加重。

很少有研究涉及OHSS的發(fā)生后管理。早發(fā)組7.32%的患者行腹腔穿刺引流；晚發(fā)組25.81%的患者行腹腔穿刺引流，另有6.45%的患者行胸腔穿刺引流術(shù)，穿刺比例均大于早發(fā)組。在及時(shí)治療的情況下，大部分患者不需要進(jìn)行有創(chuàng)穿刺引流術(shù)，可見早發(fā)現(xiàn)、早治療的重要性。再之，晚發(fā)組住院時(shí)間比早發(fā)組長(zhǎng)，可能是由于不同的出院標(biāo)準(zhǔn)。早發(fā)組患者均未妊娠，在癥狀得到控制后即可出院。而對(duì)妊娠的晚發(fā)組而言，其住院應(yīng)延長(zhǎng)到癥狀緩解且胎兒情況穩(wěn)定。本研究尚存不足之處，這是一項(xiàng)回顧性研究，納入樣本量有限，未來仍需要開展多中心、大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。

綜上所述，對(duì)于行輔助生殖技術(shù)的PCOS患者、AFC多、HCG日E2值較高、獲卵數(shù)較高的患者，HCG用藥9天內(nèi)緊密隨訪其有無早發(fā)型OHSS癥狀，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。同時(shí)，通過減少HCG扳機(jī)劑量、行單囊胚移植或冷凍胚胎移植降低早發(fā)型OHSS發(fā)生的可能性。在OHSS患者治療過程中，根據(jù)OHSS類型警惕相應(yīng)癥狀出現(xiàn)的可能性。在癥狀發(fā)生前預(yù)防發(fā)生或早期處理，也可避免部分患者因耐受度較好，未及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告癥狀而造成的治療耽誤與病情加重。對(duì)于晚發(fā)型OHSS患者需密切觀察胸腔積液的發(fā)生，盡早治療，從而減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)壓力。