彭灣灣 鐘 雯 薛君力 曾姣娥

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發(fā)生的中心環(huán)節(jié)為胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞分泌受損。胰島素泵是胰島素強(qiáng)化降糖治療的一種重要方法，能有效調(diào)節(jié)初診T2DM患者的糖脂代謝，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕胰島素抵抗，改善胰島β細(xì)胞功能[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，白介素-22(interleukin-22，IL-22)可保護(hù)胰島β細(xì)胞免受炎癥和葡萄糖誘導(dǎo)的毒性不良反應(yīng)影響，甚至可逆轉(zhuǎn)高血糖對(duì)胰島細(xì)胞的損害作用[3]。IL-22的低表達(dá)被認(rèn)為是T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素[4]。目前關(guān)于初診T2DM患者血清IL-22水平與胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系及胰島素泵治療對(duì)血清IL-22的影響尚未見(jiàn)報(bào)道，IL-22在T2DM發(fā)生過(guò)程中扮演的角色仍未揭開(kāi)神秘面紗。因此，本研究選擇初診T2DM患者為研究對(duì)象，觀察短期胰島素泵強(qiáng)化治療前后血清IL-22水平變化，并探討胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)其影響，旨在為T(mén)2DM及其并發(fā)癥的早期診治提供幫助。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選擇2018年5月～2019年5月荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院收治的80例初診T2DM患者，其中男性48例，女性32例。對(duì)照組為筆者醫(yī)院健康管理中心同期健康體檢者80例，其中男性44例，女性36例。T2DM診斷符合中國(guó)T2DM防治指南(2017年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡30～60歲；未服用口服降糖藥、降脂藥，且未接受任何胰島素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、特殊類(lèi)型糖尿?。灰葝u素自身抗體陽(yáng)性；合并糖尿病急性及慢性并發(fā)癥；嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性疾病、惡性腫瘤；冠心病、高血壓病史；肝功能不全、腎功能不全、慢性炎性疾病、血液系統(tǒng)疾病；妊娠期、哺乳期。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

2.研究方法：(1)采集兩組研究對(duì)象的年齡、身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)=體重(kg)/[身高(m)]2。(2)空腹8～12h，次日清晨空腹抽取肘靜脈血，一部分血直接送檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)、空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)CP)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，一部分血放入常規(guī)試管1500r/min離心3min后取血清2ml，置于-80℃冰箱保存待查IL-22，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FBG，采用放射免疫分析法檢測(cè)FCP、FINS，采用高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-22[科鹿(武漢)生物科技有限公司產(chǎn)品]，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。(3)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homa islet beta cell function index，HOMA-β)與胰島素抵抗指數(shù)(homa insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。(4)T2DM組患者給予胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素(門(mén)冬胰島素，商品名：諾和銳，丹麥諾和諾德制藥有限公司，規(guī)格：300IU/支)治療，起始總量按0.5IU/(kg·d)計(jì)算，50%作為基礎(chǔ)量輸注，余50%分配于3餐前大劑量泵入。(5)每天采用博士醫(yī)生血糖儀監(jiān)測(cè)指尖血糖，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)值(3餐前、3餐后2h、睡前、凌晨3點(diǎn))調(diào)整胰島素泵劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)(FBG<6.1mmol/L，餐后2h血糖<8.0mmol/L)，達(dá)標(biāo)后維持治療14天，停胰島素泵1天，次日清晨空腹復(fù)測(cè)FBG、FCP、IL-22。(6)研究期間不加用口服降糖藥、調(diào)脂藥等。

結(jié) 果

1.一般資料的比較：對(duì)照組和T2DM組患者的性別、年齡、BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入院時(shí)，T2DM組患者FBG、HbA1c、HOMA-IR顯著高于對(duì)照組，F(xiàn)CP、FINS、HOMA-β顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.血清IL-22水平的比較：T2DM組患者治療前IL-22水平為127.56±74.63pg/ml，顯著低于對(duì)照組353.98±93.94pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-17.239，P<0.05)，接受胰島素泵強(qiáng)化降糖治療14天后，IL-22水平升高至171.97±92.68pg/ml，較治療前顯著上升(t=-9.816，P<0.05)，但仍顯著低于對(duì)照組(t=-12.042，P<0.05)。

3.Pearson相關(guān)性分析：對(duì)照組中，IL-22與FBG呈負(fù)相關(guān)(r=-0.703，P<0.05)，與FINS、FCP呈正相關(guān)(r=0.761，P<0.05；r=0.946，P<0.05)，而與HbA1c無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.046，P>0.05，圖1)。T2DM組治療前，IL-22與FBG、HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r=-0.622，P<0.05；r=-0.520，P<0.05)，與FINS、FCP呈正相關(guān)(r=0.618，P<0.05；r=0.832，P<0.05，圖2)。T2DM組胰島素泵強(qiáng)化治療14天后，IL-22與FBG仍呈負(fù)相關(guān)(r=-0.387，P<0.05)，與FCP呈正相關(guān)(r=0.820，P<0.05，圖3)。

圖1 對(duì)照組患者血清IL-22水平與FBG、HbA1c、FINS、FCP的相關(guān)性分析A.FBG;B.HbAlc;C.FINS;D.FCP

圖2 T2DM組患者治療前血清IL-22水平與FBG、HbA1c、FINS、FCP的相關(guān)性分析A.FBG;B.HbAlc;C.FINS;D.FCP

圖3 T2DM組患者胰島素泵治療后血清IL-22水平與FBG、FCP的相關(guān)性分析A.FBG;B.FCP

討 論

炎癥學(xué)說(shuō)認(rèn)為，T2DM是一種細(xì)胞因子參與的慢性炎性疾病，而抗炎治療可改善T2DM患者血糖及胰島β細(xì)胞功能[6]。IL-22是一種新型細(xì)胞因子，屬于白介素-10家族的成員，胰腺、肝臟、腸道等組織中均有高度表達(dá)，具有抗炎特性，通過(guò)與IL-22受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[7]。研究表明，IL-22途徑可能是T2DM患者進(jìn)行治療干預(yù)的新靶標(biāo)[8]。IL-22治療能夠促進(jìn)糖尿病傷口的愈合，對(duì)治療糖尿病性潰瘍有一定潛力[9]。越來(lái)越多的研究表明，IL-22可以改善糖尿病患者的胰島素敏感度并保護(hù)β細(xì)胞免受氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而改善血糖控制[11,12]。因此，探討血清IL-22在T2DM患者中的表達(dá)以及與胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系具有重要意義。

本研究比較了T2DM組和對(duì)照組血清IL-22水平，發(fā)現(xiàn)T2DM組患者血清IL-22水平顯著低于對(duì)照組，短期胰島素泵強(qiáng)化治療后，T2DM組血糖顯著下降，血清IL-22水平顯著上升，但仍低于對(duì)照組，說(shuō)明初診T2DM患者血清中IL-22呈低表達(dá)。Asadikaram等[4]分別檢測(cè)了115例初診T2DM患者(第1組)、434例病程2年以上T2DM患者(第2組)及104例健康對(duì)照組血清IL-22水平，結(jié)果證實(shí)第1組和第2組血清IL-22水平明顯低于健康對(duì)照組。Wang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-22水平在糖尿病腎臟病變患者中明顯降低，隨著病情進(jìn)展，IL-22水平降低更顯著。另外Shen等[14]研究關(guān)于IL-22水平與漢族人群糖尿病前期和T2DM的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，IL-22在糖尿病前期和T2DM患者中呈低表達(dá)，IL-22水平與血糖、BMI等糖尿病危險(xiǎn)因素呈負(fù)相關(guān)，這與本研究結(jié)果一致。

本研究的相關(guān)性分析顯示，T2DM組和對(duì)照組IL-22均與FBG呈負(fù)相關(guān)，與FINS、FCP呈正相關(guān)，T2DM組經(jīng)過(guò)短期胰島素泵強(qiáng)化治療后，即使IL-22較前明顯上升，但與FBG仍呈負(fù)相關(guān)，與FCP仍呈正相關(guān)。T2DM組IL-22與HbA1c呈負(fù)相關(guān)，而對(duì)照組中IL-22水平與HbA1c無(wú)顯著相關(guān)性，筆者分析可能是HbA1c在健康體檢人群中個(gè)體差異性不明顯導(dǎo)致。

初診T2DM患者受“糖毒性”及血糖波動(dòng)的影響，體內(nèi)氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)加劇，胰島β細(xì)胞功能受損[15]。短期胰島素強(qiáng)化治療初診伴有高血糖的T2DM患者，能快速、安全、有效地解除“糖毒性”對(duì)胰島β細(xì)胞的破壞，修復(fù)或改善胰島β細(xì)胞功能。IL-22在防止β細(xì)胞氧化應(yīng)激和促進(jìn)β細(xì)胞再生中起關(guān)鍵作用。Hasnain等[12]研究證明，IL-22是胰腺胰島氧化和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的強(qiáng)大內(nèi)源性旁分泌抑制因子，其上調(diào)超氧化物歧化酶-2、谷胱甘肽過(guò)氧化酶-5等抗氧化基因及下調(diào)鐵蛋白重鏈-1、一氧化氮合酶-2等氧化應(yīng)激誘導(dǎo)基因，抑制胰島β細(xì)胞中亞硝酸鹽與活性氧的產(chǎn)生與蓄積，減少炎性因子的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)β細(xì)胞胰島素的生物合成和分泌。由于早期胰島β細(xì)胞功能的損傷是可逆的，所以當(dāng)高血糖狀態(tài)下β細(xì)胞功能受損且被抑制時(shí)，IL-22表達(dá)下降，胰島素強(qiáng)化治療后β細(xì)胞功能得以改善，IL-22水平也逐漸上升。因此筆者在T2DM組觀察到了IL-22與FBG、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，T2DM組和對(duì)照組中IL-22與FINS、FCP均呈正相關(guān)。

綜上所述，初診T2DM患者血清IL-22水平明顯降低，短期胰島素泵強(qiáng)化治療后血清IL-22水平上升，胰島β細(xì)胞功能有所恢復(fù)，提示血清IL-22水平與胰島β細(xì)胞功能受損存在相關(guān)性，可能對(duì)胰島β細(xì)胞功能受損有預(yù)測(cè)價(jià)值。但由于本研究臨床干預(yù)時(shí)間較短，未檢測(cè)T2DM組胰島素泵治療后的HbA1c水平和FINS水平，不能反映較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)IL-22與血糖水平及胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系，這也是本研究的不足之處。今后筆者將延長(zhǎng)觀察時(shí)間并擴(kuò)大樣本量，對(duì)IL-22進(jìn)行深入研究，為今后T2DM及其并發(fā)癥的防治提供新的臨床依據(jù)。