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        ACSS3基因在膠質(zhì)瘤中的表達及臨床意義

        2021-01-11 02:30:38劉駿輝陳謙學(xué)
        醫(yī)學(xué)研究雜志 2020年12期
        關(guān)鍵詞:膠質(zhì)瘤生物學(xué)標志物

        高 論 劉駿輝 鄧 鋼 陳謙學(xué)

        膠質(zhì)瘤是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤。其中,多形性膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)預(yù)后最差,即使經(jīng)過最大限度的手術(shù)切除后再輔以放化療,5年生存率不足5%,中位生存時間僅有12~15個月[1,2]。

        根據(jù)2007年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類方法,根據(jù)其惡性程度和組織學(xué)特征,膠質(zhì)瘤被分為Ⅰ~Ⅳ級。雖然傳統(tǒng)的組織學(xué)分型方法為臨床醫(yī)師提供了不少幫助,但傳統(tǒng)的分類方法在早期診斷、早期治療和精確評估預(yù)后等方面存在不小的局限性。例如,即使是被診斷為同一分級的膠質(zhì)瘤患者,在排除了治療方案、性別等臨床影響因素后,其患者的生存時間從數(shù)月到數(shù)年不整。因此,為實現(xiàn)膠質(zhì)瘤的早期診斷、早期治療和改善患者預(yù)后,提高生存質(zhì)量,探索和建立膠質(zhì)瘤新的分類方法十分迫切[3]。在過去的數(shù)十年中,隨著高通量測序的快速發(fā)展和人類基因組計劃的順利完成,許多和膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)的重要因子被發(fā)現(xiàn),如MGMT、1p19q等。甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(methyl guanine methyl transferase, MGMT)啟動子甲基化被認為是GBM對替莫唑胺(temozolomide, TMZ)化療耐藥的預(yù)測指標;1p/19q共缺失是少突膠質(zhì)細胞瘤的分子學(xué)標志物,也是預(yù)測間變性膠質(zhì)瘤對長春新堿(PCV)化療反應(yīng)的標志物[4]?;蚣夹g(shù)的進步使得用于膠質(zhì)瘤分類的分子學(xué)標志物變得越來越重要。因此,分子學(xué)標志物和組織學(xué)特征一起被納入2016年修訂的WHO膠質(zhì)瘤分類標準中。盡管新修訂的綜合診斷標準提高了膠質(zhì)瘤診斷的準確性,促進了個體化治療的發(fā)展,然而目前的研究還不足以充分解釋膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制,臨床診治也不盡如人意。因此,為建立一個更加完善、精準的分類標準和改善膠質(zhì)瘤患者預(yù)后,探索更多的新型膠質(zhì)瘤診療相關(guān)標志物十分重要[5]。

        ACSS3屬于酰基輔酶A合成酶短鏈家族成員之一,主要定位于線粒體。有文獻報道ACSS3是胃癌的預(yù)后標志物,該研究發(fā)現(xiàn)ACSS3在胃癌組織中表達上調(diào),敲低ACS33抑制了胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲。另外,ACSS3也可能通過消除細胞自噬應(yīng)激而促進胃癌進展[6]。

        材料與方法

        1.數(shù)據(jù)獲取:本研究一共運用了6個數(shù)據(jù)集,其中,TCGA、Gravendeel和Rembrandt數(shù)據(jù)集從GlioVis數(shù)據(jù)庫下載(http:∥gliovis.bioinfo.cnio.es/)[7~9]。CGGA所使用的數(shù)據(jù)來源于中國膠質(zhì)瘤基因組圖譜(http:∥www.cgga.org.cn/)中的mRNAseq_693 (batch 1)。把ACS33基因表達信息和臨床信息匹配。在所有數(shù)據(jù)集中,生存信息不完全或缺失的不被納入研究。TCGA數(shù)據(jù)集包括TCGA-GBM、TCGA-LGG和TCGA-GBMLGG。在TCGA數(shù)據(jù)庫中,膠質(zhì)瘤被分為GBM和LGG(包括Ⅱ和Ⅲ級)。TCGA-GBM、TCGA-LGG 和TCGA-GBMLGG分別用于驗證ACS33在GBM、LGG和所有膠質(zhì)瘤中能否作為預(yù)后標志物。從Cancer GSEA在線網(wǎng)站分析了ACSS3在膠質(zhì)瘤和GBM中潛在的生物學(xué)功能(http:∥biocc.hrbmu.edu.cn/CancerSEA/home.jsp)[10]。

        結(jié) 果

        1.ACSS3在GBM中高表達:筆者從TCGA數(shù)據(jù)集中分析了GBM和正常腦組織中ACSS3的基因表達水平,與正常腦組織比較,ACSS3在GBM中的mRNA水平顯著增加,同樣的結(jié)果在Rembrandt數(shù)據(jù)集中得到證實(圖1A,P<0.01)。另外,ACSS3在GBM組中的表達水平明顯高于LGG組(圖1B,P=0.000)。ACSS3在IDH野生型和1p19q沒有共缺失的分組中表現(xiàn)出了較高的表達水平(圖1中C、D,P=0.000),而IDH野生型和發(fā)生1p19q缺失的膠質(zhì)瘤與更差的預(yù)后相關(guān)。

        圖1 ACSS3在GBM中高表達A.TCGA和Rembrandt數(shù)據(jù)集分析顯示,ACSS3在GBM中表達水平高于正常腦組織;B.TCGA 和CGGA的數(shù)據(jù)分析表明ACSS3在GBM中的表達水平高于LGG;C.TCGA和CGGA數(shù)據(jù)分析顯示ACSS3在IDH野生型膠質(zhì)瘤中表現(xiàn)出更高的表達水平;D.TCGA和CGGA數(shù)據(jù)分析表明ACSS3在1p19q缺失的膠質(zhì)瘤中表達水平較低

        2.ACSS3高表達與較差的膠質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān):利用TCGA數(shù)據(jù)進行生存分析的結(jié)果表明,在GBM(圖2B,P=0.038)和LGG(圖2A,P=0.001)中,ACSS高表達組顯示出了更短的生存時間。同時,ACSS3也可以作為所有膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的標志物(圖2C,P=0.000)。為了進一步證實該結(jié)果,筆者利用Rembrandt和Gravendell數(shù)據(jù)集進行了生存分析,同樣證實了ACSS3是膠質(zhì)瘤的預(yù)后標志物(圖2中D~I)。

        圖2 ACSS3在TCGA、Rembrandt和Gravendeel數(shù)據(jù)集中的生存分析A、D、G.利用TCGA、Rembrandt和Gravendeel數(shù)據(jù)集驗證了ACSS3在LGG中與不良預(yù)后相關(guān);B、E、H.利用TCGA、Rembrandt和Gravendeel數(shù)據(jù)集驗證了ACSS3在GBM中與更短的生存時間相關(guān);C、F、I.利用TCGA、Rembrandt和Gravendeel數(shù)據(jù)集證明了ACSS3是膠質(zhì)瘤的獨立預(yù)后因子

        3.ACSS3參與了多種生物學(xué)進程: Cancer GSEA 在線網(wǎng)站的探究表明,ACSS3在膠質(zhì)瘤中主要參與了EMT(相關(guān)系數(shù)為0.242,P=0.000)、新陳代謝(相關(guān)系數(shù)為0.176,P=0.005)和細胞分化(相關(guān)系數(shù)為0.165,P=0.009)等。在GBM中主要參與了缺氧(相關(guān)系數(shù)為-0.150,P=0.000)、細胞侵襲(相關(guān)系數(shù)為-0.180,P=0.000)和血管生成(相關(guān)系數(shù)為0.148,P=0.007)等生物學(xué)進程(圖3、表1)。

        圖3 ACSS3參與了多種生物學(xué)進程紅色代表正相關(guān),藍色代表負相關(guān),圓圈越大,代表相關(guān)系數(shù)越大

        表1 ACSS3在膠質(zhì)瘤和GBM中參與的生物學(xué)進程

        討 論

        膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,約占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的50%,外科手術(shù)、化療和放療是治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的最常見形式[11]。盡管先前的組織病理學(xué)分類方法對臨床診斷和治療提供了很大的幫助,但同時也存在一定的局限性。2016年5月世界衛(wèi)生組織發(fā)布了最新版本的膠質(zhì)瘤分類標準,提供了比單純基于組織病理學(xué)分類更精確的分類方法。它引入了分子標記,如IDH1/2突變狀態(tài)和1p/19q共缺失,這些都是世界公認的高預(yù)測價值的分子標記。膠質(zhì)瘤的分子水平研究取得了很大的進步,對臨床診斷的個體化治療提供了新的策略。筆者研究證明了ACSS3是一個有趣的預(yù)后標志物。

        本研究發(fā)現(xiàn),ACSS3在GBM中的表達水平明顯高于正常腦組織和LGG。另外還發(fā)現(xiàn)ACSS3在IDH野生型膠質(zhì)瘤中的表達水平顯著高于IDH突變型膠質(zhì)瘤,IDH野生型膠質(zhì)瘤已被多項研究證明擁有更差的預(yù)后。同時,本研究還發(fā)現(xiàn),1p19q缺失的膠質(zhì)瘤的ACSS3表達水平明顯低于未發(fā)生缺失的膠質(zhì)瘤。1p19q共缺失的膠質(zhì)瘤往往預(yù)示著更好的預(yù)后以及對烷基化化療的不良反應(yīng)增加,這些結(jié)果與筆者的研究結(jié)果一致[12]。因此,進一步確定ACSS3不僅可以作為GBM的預(yù)后標記,還能作為LGG的預(yù)后標志物,高表達的ACSS3預(yù)示著更短的生存時間。

        本研究還發(fā)現(xiàn)ACSS3在膠質(zhì)瘤中參與了EMT的生物學(xué)進程,EMT是一個動態(tài)的可逆性表型轉(zhuǎn)化過程,它能使極化的上皮細胞獲得間充質(zhì)特征,從而增強細胞的遷移和侵襲的能力。EMT將良性腫瘤轉(zhuǎn)化為侵襲性、轉(zhuǎn)移性腫瘤,在調(diào)節(jié)腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[13,14]。惡性膠質(zhì)瘤容易復(fù)發(fā)的一個重要原因是腫瘤細胞會入侵周圍正常的腦組織,為了獲得這種侵襲能力,膠質(zhì)瘤細胞通常會經(jīng)歷幾個生物學(xué)變化,包括獲得移動性、降解細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的能力[15]。

        膠質(zhì)瘤的腫瘤發(fā)生顯著提高了膠質(zhì)瘤內(nèi)微血管的密度,而血管生成對于膠質(zhì)瘤的生長、遷移和侵襲至關(guān)重要。同時血管生成被認為是腫瘤惡性進展的一個關(guān)鍵事件,異常的血管增生也被認為是GBM不良預(yù)后的主要原因之一[16,17]。ACSS3在GBM中與血管生成密切相關(guān),這表明ACSS3可能參與了膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展,是導(dǎo)致GBM不良預(yù)后的一個關(guān)鍵點之一。GBM細胞不受控制的快速增殖導(dǎo)致血管遠端高度缺氧區(qū)域形成,癌細胞對這種低的氧氣分壓起反應(yīng),并通過刺激新血管形成為腫瘤細胞提供所需的氧氣和營養(yǎng),從而確保腫瘤的存活和增殖。然而,這種致密的腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)反過來又有助于形成缺氧區(qū)域,造成惡性循環(huán)。此外,缺氧環(huán)境限制了放療和化療藥物的有效性,對患者的預(yù)后產(chǎn)生負面影響,并且可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的機制之一[18,19]。ACSS3和缺氧存在顯著的相關(guān)性,這和其與血管生成又相互聯(lián)系起來。

        綜上所述,本研究證實ACSS3是一個敏感的預(yù)后標志物,尤其對GBM的早期診斷和預(yù)測預(yù)后具有重要意義。同時,ACSS3參與了眾多的生物學(xué)過程,在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等方面發(fā)揮著重要而復(fù)雜的作用,可能成為膠質(zhì)瘤治療的新靶點。盡管本研究利用了多個數(shù)據(jù)庫,對數(shù)以千計的樣本進行研究,結(jié)果較為準確。但是本研究只是局限于對大量膠質(zhì)瘤樣本的初步分析得出的結(jié)論,缺少利用自己的樣本去進一步驗證。同時,對于ACSS3在膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展中潛在的生物學(xué)功能也缺少在細胞水平和動物體內(nèi)的驗證。今后筆者將在條件允許的情況下利用體內(nèi)和體外實驗對ACSS3在膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展方面的分子機制進行研究。

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