陸翠，周水陽，包維鶯，柯金，范燕琴，王恒石，朱銳鋒，劉媛，范璐，肖素芳

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬松江醫(yī)院（籌），上海201699

慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）是一種慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病，其特征是在外周血、骨髓、脾臟和淋巴組織中聚集有特定免疫表型特征的成熟的單克隆 B 淋巴細(xì)胞（即 CD5+、CD19+、CD20、CD23+和SmIg）［1-2］，多見于中老年人，常見的臨床表現(xiàn)包括貧血、合并感染、肝脾淋巴結(jié)腫大等，實驗室檢查血常規(guī)可見血白細(xì)胞升高、以淋巴細(xì)胞升高為主，淋巴細(xì)胞絕對值多≥5×109/L［1］。CLL 也可合并自身免疫性血細(xì)胞減少，包括自身免疫性溶血性貧血（AIHA），免疫性血小板減少癥（ITP）、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）或自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥（AIN），其中以AIHA 最為常見，占所有CLL 患者的5%～10%［3-8］。AIHA多見于CLL發(fā)病后，部分與CLL同時出現(xiàn)，然而以AIHA 為首發(fā)癥狀的CLL 并不常見，僅有AIHA 而無淋巴細(xì)胞增多者則更為罕見。如CLL以AIHA 為首發(fā)癥狀，而缺少典型的血淋巴細(xì)胞升高、淺表淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，極易漏診誤診。本研究分析2019年12月收治的1例以AIHA 為首發(fā)癥狀而缺乏典型臨床表現(xiàn)的CLL 患者的診治過程，總結(jié)診治經(jīng)驗，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 資料分析

患者，男，57 歲，因“皮膚黃染 1 月余，加重 20天”入院?；颊?019 年11 月出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，進(jìn)行性加重，伴乏力及胸悶，2019 年12 月21 日收治入院。既往有高血壓、糖尿病病史。入院時查體為T：36.8℃，皮膚鞏膜黃染，中度貧血貌。心肺（-）。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及。雙下肢不腫。

實驗室檢查：血常規(guī) WBC 4.34×109/L，RBC 1.47×1012/L，HB 55 g/L，PLT 196×109/L，中性粒細(xì)胞百分比72.4%，淋巴細(xì)胞百分比23%，淋巴細(xì)胞絕對值 1×109/L，HCT 16.6%，CRP 2.25 mg/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞（RET）絕對值 324×109/L，RET 百分比 22.04%，ESR 135 mm/h；生化：總膽紅素（TB）56.2 μmol/L，直接膽紅素（DB）13.3 μmol/L，堿性磷酸酶（ALP）79 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）10.4 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）14.7 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT） 37 U/L，腎 功 能 正 常 ，乳 酸 脫 氫 酶（LDH）439 IU/L；葉酸、維生素B12 正常；鐵蛋白431 μg/L；免疫球蛋白（Ig）G 7.38 g/L；IgA 1.65 g/L；IgM 2.32 g/L；補體 C30.58 g/L；補體 C40.11 g/L；ANA 陰性、ENA 陰性。直接抗人球蛋白試驗+；間接抗人球蛋白試驗+；PNH 陰性；尿常規(guī)：尿蛋白陰性，尿膽原+，尿膽素陰性；CMV 陰性；EBV 陰性。腹部超聲：脾腫大。胸部CT：心臟增大。下腹部CT 平掃正常。骨髓細(xì)胞學(xué)：增生極度活躍，粒紅比倒置。粒系增生活躍，部分粒細(xì)胞可見顆粒減少或缺如；AKP積分：30 分/100N.C；紅系增生顯著活躍，以中晚幼紅為主；成熟紅細(xì)胞大小不一，可見嗜多色紅細(xì)胞、球形紅細(xì)胞；鐵染色：外鐵+～++，內(nèi)鐵陰性27%；巨系增生明顯活躍，血小板散在可見；髓片中涂抹細(xì)胞易見。淺表淋巴結(jié)B 超：頸部、腋下、腹股溝未見淋巴結(jié)腫大。診斷：自身免疫性溶血性貧血。予甲強龍（MP）80 mg/d×15 d 治療，貧血改善不理想，治療后HB 78 g/L，HCT 24%，RET 253.1×109/L。當(dāng)時骨髓活檢病理回報：骨髓造血組織增生明顯活躍，脂肪組織減少；粒系細(xì)胞增生活躍，紅系細(xì)胞增生活躍，巨核細(xì)胞大致正常，小淋巴細(xì)胞明顯增多，結(jié)節(jié)狀分布；免疫組化顯示表達(dá)CD20、CD5、CD23、bcl-2；符合小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞性白血病。復(fù)查骨穿，骨髓細(xì)胞免疫分型：在CD45/55C 點圖上設(shè)門分析，淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的15.4%，CD45+、CD19+、CD5+的細(xì)胞約占有核細(xì)胞的11.2%，表 達(dá) HLA-DR、CD5、CD19、CD22（dim）、CD23、CD200、sLambda（dim），部分細(xì)胞表達(dá)CD20（dim），少數(shù)細(xì)胞表達(dá)FMC-7，不表達(dá)CD10、CD11c、CD25、CD38、CD103、Bcl-2，考慮為異常單克隆 B 淋巴細(xì)胞。骨髓染色體：46，XY?；驒z測：免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）3-23 突變比例＞2%，髓樣細(xì)胞分化因子88（MYD88）基因上檢測到錯義突變。更正診斷：慢性淋巴細(xì)胞白血病Binet C期Rai IV期繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血。入院第24 天加用伊布替尼治療，激素逐漸減量，MP 60 mg/d×4 d，40 mg/d×6 d，出院時改強的松40 mg/d口服，伊布替尼治療2 周，HB 完全正常。1 個月后患者自行停用伊布替尼和強的松，貧血加重，再次入院，繼續(xù)予伊布替尼和激素治療有效。目前隨訪半年，患者HB 正常，病情穩(wěn)定。

2 討論

CLL 是發(fā)達(dá)國家中最常見的白血病類型，年齡調(diào)整后的發(fā)病率為4～5人/10萬，多見于中老年人，發(fā)病的中位年齡為72 歲，男性較女性多見［9］。CLL早期可無明顯癥狀，因無意中發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞持續(xù)性升高就診，其典型臨床表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大，可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、消瘦和乏力等全身癥狀，也可出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和血小板減少以及貧血。

AIHA 是由于機體免疫功能紊亂、產(chǎn)生自身抗體、導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時發(fā)生的貧血［10］。AIHA 分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性病因不明，繼發(fā)性AIHA 可繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、實體惡性腫瘤、感染、藥物、血型不合等等，其中淋巴系統(tǒng)增殖性疾病以 CLL 最常見［3，10］。CLL 繼發(fā)AIHA者，AIHA多發(fā)生于CLL診斷后，也可與CLL同時出現(xiàn)。吳瞳等［7］報道了 203 例 CLL，其中 7 例合并 AIHA，3 例 AIHA 與 CLL 同時發(fā)生，另外 4 例則在CLL 診斷后出現(xiàn)。AIHA 與CLL 同時發(fā)生者，如果同時合并外周血白細(xì)胞升高、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，臨床醫(yī)生多數(shù)會考慮到排除惡性血液病，但是若早期無典型臨床表現(xiàn)，則容易漏診誤診。

CLL 繼發(fā)AIHA 的機制尚未完全明確。遺傳因素可能與AIHA 相關(guān)：與有IGHV 突變的患者相比，未發(fā)生IGHV 突發(fā)的CLL 患者發(fā)生AIHA 的概率更高；伴11q23 和17p13 缺失的CLL 患者更容易合并AIHA［5］。另 AIHA 的發(fā)生由體液免疫、細(xì)胞免疫和先天免疫共同協(xié)調(diào)介導(dǎo)：IgG 型自身抗體覆蓋紅細(xì)胞，隨后通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用和補體介導(dǎo)的破壞作用，在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（脾臟和肝臟）或血流中造成紅細(xì)胞破壞；抗紅細(xì)胞自身抗體可削弱骨髓代償功能；自身反應(yīng)性T細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，并進(jìn)一步抑制骨髓生成；CLL 患者的自然殺傷（NK）細(xì)胞已發(fā)現(xiàn)在體外能破壞紅細(xì)胞，證實先天免疫也在AIHA 發(fā)病中發(fā)揮作用［4］。另外，治療 CLL 的藥物也可導(dǎo)致自身免疫性血細(xì)胞減少［11］。

CLL繼發(fā)AIHA者同時有上述兩種疾病的表現(xiàn)。CLL 臨床主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，可合并肝脾腫大、貧血、出血和反復(fù)的感染。實驗室檢查外周血白細(xì)胞持續(xù)性升高，淋巴細(xì)胞比例≥50%，淋巴細(xì)胞絕對值≥5×109/L，骨髓中以單克隆成熟的淋巴細(xì)胞為主。而AIHA 臨床主要表現(xiàn)為貧血、黃疸和脾腫大，實驗室檢查血紅蛋白下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，膽紅素升高以間接膽紅素升高為主，多數(shù)抗人球蛋白試驗陽性。CLL 合并貧血的原因有腫瘤細(xì)胞對骨髓的浸潤、化療后骨髓抑制、造血原料缺乏以及AIHA。本例患者以AIHA 為首發(fā)癥狀就診，然病程中外周血白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計數(shù)始終處于正常范圍，查體淺表淋巴結(jié)未及腫大，缺乏CLL典型的臨床表現(xiàn)，是導(dǎo)致該患者幾乎漏診的原因。入院后雖進(jìn)行了骨髓穿刺檢查，但骨髓細(xì)胞學(xué)未提示惡性血液病依據(jù)，骨髓活檢提示CLL可能后再次復(fù)查骨穿，完善骨髓細(xì)胞免疫分型明確骨髓中存在單克隆B淋巴細(xì)胞，最終明確CLL 診斷。既往文獻(xiàn)報道，CLL 與AIHA 同時出現(xiàn)者，多有持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多、淋巴結(jié)腫大等情況。而該病例較為特殊，回顧該患者的診治經(jīng)過，我們認(rèn)為該患者就診時可能處于CLL 的極早期，尚未出現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞升高及淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)。因此臨床工作中遇到AIHA 患者，要考慮全面、注意做好鑒別診斷排除繼發(fā)性因素，特別是要除外CLL，還需注意CLL 的極早期就可繼發(fā)AIHA，在這種情況下，患者外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可在正常范圍，避免病情延誤、影響治療效果。

CLL 合并AIHA 的治療，一線治療建議強的松1 mg/kg/d，3～4 周后緩慢減量，84%～90%的患者有效，亦可選擇大劑量地塞米松（40 mg/d×4 d）；重癥患者可選用靜脈輸注人免疫球蛋白（IVIG）。如果激素及IVIG 治療無效，則需采用針對腫瘤細(xì)胞克隆的治療，如利妥昔單抗（RTX）、脾臟切除和免疫抑制劑等［5］。近年也有報道［12-13］伊布替尼成功治療 CLL 相關(guān)的免疫性血細(xì)胞減少。HAMPEL 等［11］曾報道，梅奧CLL 臨床數(shù)據(jù)庫中的使用伊布替尼的193 例患者，其中29 例在治療之前即存在免疫性血細(xì)胞減少，經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的免疫性血細(xì)胞減少的發(fā)生概率極低，且伊布替尼可改善血細(xì)胞減少的情況。本例患者在診斷AIHA 后即給予足劑量的激素治療，療效不佳，最終在確診CLL 后，給予針對腫瘤細(xì)胞克隆的伊布替尼治療后病情很快得到改善。該患者出院隨訪期間，停藥后病情加重，再次給予伊布替尼及激素治療，依然有效。提示針對繼發(fā)性AIHA，原發(fā)病的診斷及治療至關(guān)重要，使用一線治療病情無改善的情況下，需積極尋找有無其他基礎(chǔ)疾病，在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上同時進(jìn)行AIHA 的治療，CLL繼發(fā)AIHA可選擇伊布替尼和激素進(jìn)行治療。

總之，CLL 為一種慢性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，早期可僅表現(xiàn)為AIHA，而無淋巴結(jié)腫大、持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多等。臨床工作中遇到溶血性貧血的患者時，需注意排除繼發(fā)性因素，特別是CLL，尤其是一線治療效果不佳的患者，即使外周血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞正常者，也需警惕在該病的極早期可僅僅表現(xiàn)為AIHA 而無其他血象異常。治療上除激素治療外，還要針對腫瘤克隆進(jìn)行治療（采用伊布替尼），多數(shù)患者預(yù)后良好。