張開義 呂正煊 劉永莉 張樂 朱江春 喻明麗

非結(jié)核分枝桿菌(non-tuberculous mycobacteria, NTM)指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(包括結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、非洲分枝桿菌、田鼠分枝桿菌)和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其他分枝桿菌[1]。因其發(fā)病與結(jié)核感染有共性，常被誤診為結(jié)核病，甚至因治療效果不佳而歸類于耐藥結(jié)核病或致多系統(tǒng)播散性感染[2]。近年來, 隨著臨床對(duì)NTM培養(yǎng)的日益重視和普及, 檢出的NTM菌株比例明顯增高。膿腫分枝桿菌屬于NTM中的快速生長(zhǎng)菌，其在NTM患者中占比非常高，部分地區(qū)甚至可達(dá)到80%[3]。筆者報(bào)告1例膿腫分枝桿菌感染致多系統(tǒng)播散感染患者在診治過程中的問題與誤區(qū)，分享該病在診斷、制訂治療方案方面的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)。

臨床資料

患者，男，58歲，教師。于2018年6月9日因“反復(fù)咳嗽、發(fā)熱1月余，加重伴胸悶、氣促、雙下肢水腫1周”，就診于昆明市第三人民醫(yī)院。既往無慢性肺部疾病、高血壓、冠心病、糖尿病及腎病病史，無吸煙史。

患者于既往2017年7月12日因“發(fā)熱、咳嗽1月余”在瀾滄縣人民醫(yī)院就診，臨床考慮肺部感染，規(guī)律抗生素治療2周無效后于7月28日轉(zhuǎn)至普洱縣人民醫(yī)院，行痰涂片抗酸桿菌檢查陰性，結(jié)合患者病情、治療情況及胸部CT表現(xiàn)，臨床疑診為肺結(jié)核，予乙胺吡嗪利福異煙片(4片/d，頓服)治療至2017年12月，咳嗽及發(fā)熱癥狀較前有所緩解。但12月20日患者上述癥狀加重并伴胸悶，入住普洱市人民醫(yī)院，仍疑診為肺結(jié)核并發(fā)肺部感染，在原抗結(jié)核藥品治療方案的基礎(chǔ)上加用“亞胺培南-西司他丁鈉”，治療近1個(gè)月后復(fù)查CT，顯示肺部病灶吸收不明顯，于2018年1月24日轉(zhuǎn)診至昆明醫(yī)科大學(xué)某附屬醫(yī)院就診，行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)未檢出致病菌，半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗(yàn)1.16 μg/ml(正常值<0.5 μg/ml)，考慮“深部真菌感染”而給予“伏立康唑”治療3周后癥狀緩解不明顯，于春節(jié)前(2月14日)出院回原住地，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診間斷給予“左氧氟沙星、氨茶堿、地塞米松”治療。5月8日因“咳嗽、咳痰加重，反復(fù)發(fā)熱伴右側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大1周”就診于云南省某腫瘤醫(yī)院，行淋巴結(jié)切除，病理切片顯示大量淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)，未檢出惡性細(xì)胞，結(jié)合患者抗結(jié)核治療病史及胸部CT表現(xiàn)改變，考慮“耐藥性肺結(jié)核可能”，給予止咳、平喘及退熱對(duì)癥治療，因需進(jìn)一步治療肺結(jié)核而轉(zhuǎn)至我院。

6月9日入院診治：體溫36.8 ℃，脈搏123次/min，呼吸頻率24次/min，血壓 133/87 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧飽和度(SaO2)為70%(未吸氧)。患者神志清楚，消瘦、貧血貌，右頸部切口愈合良好，雙側(cè)頸部觸及多枚蠶豆大小淋巴結(jié)腫大，質(zhì)韌，邊界清，活動(dòng)可，雙肺呼吸音低，可聞及散在濕性啰音，無胸膜摩擦音。心律齊，腹軟，無壓痛、反跳痛，雙下肢膝關(guān)節(jié)以下凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(括號(hào)內(nèi)數(shù)值為正常值)：白細(xì)胞(WBC)19.85×109/L[(4～10)×109/L]、中性粒細(xì)胞(NEUT)18.09×109/L[(2～7)×109/L]、紅細(xì)胞(RBC)3.03×1012/L[(3.5～5.5)×1012/L]、血紅蛋白(Hb)83 g/L(110～160 g/L)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)29.69 mg/L(0～6 mg/L)、降鈣素原(PCT)1.098 μg/L(<0.05 μg/L)、血液酸堿度(pH)7.45(7.35～7.45)、氧分壓(PaO2)53 mm Hg(80～100 mm Hg)、二氧化碳分壓(PaCO2)46 mm Hg(35～45 mm Hg)。結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))及結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)均陰性，并送檢血培養(yǎng)及進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)。初步臨床診斷為耐藥肺結(jié)核并發(fā)肺部感染、淋巴結(jié)結(jié)核可能，肺部腫瘤、淋巴瘤待排除，心功能不全?？紤]到既往抗生素使用情況，給予莫西沙星注射液400 mg/d抗感染治療，同時(shí)給予呋塞米注射液利尿以減輕心臟負(fù)荷。

6月10日胸部CT顯示雙肺門周圍局限片絮狀模糊影及小斑片狀實(shí)變影(圖1)。6月12日電子支氣管鏡檢查可見隆突下淋巴結(jié)腫大并壓迫左右主支氣管，雙側(cè)支氣管黏膜明顯肥厚伴管腔狹窄；支氣管刷檢物及肺泡灌洗液涂片抗酸桿菌陰性，肺泡灌洗液GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)陰性，支氣管鏡肺活檢(TBLB)及支氣管刷檢物脫落細(xì)胞學(xué)檢查未檢出惡性細(xì)胞，無肺結(jié)核及肺部腫瘤診斷依據(jù)?；颊呓?jīng)對(duì)癥治療，胸悶、氣促及雙下肢水腫明顯減輕，但仍反復(fù)發(fā)熱，最高達(dá)39.0 ℃以上，無明顯規(guī)律。

6月20日抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)檢測(cè)陽性，多學(xué)科專家會(huì)診考慮ANCA相關(guān)性血管炎，考慮炎癥感染，血管內(nèi)皮損傷誘發(fā)，給予甲強(qiáng)龍320 mg/d治療5 d。6月25日實(shí)驗(yàn)室復(fù)查，顯示W(wǎng)BC、NEUT、RBC、CRP、PCT較前均明顯改善(分別為34.32×109/L、33.75×109/L、3.30×1012/L、28.66 mg/L、2.691 μg/L)，Hb(85 g/L)及PaO2(55 mm Hg)無改變，再次送檢血培養(yǎng)，并行免疫球蛋白/T細(xì)胞抗原受體(Ig/TCR)基因重排，以除外T淋巴細(xì)胞瘤[4]。6月27日血培養(yǎng)菌落涂片檢出非結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)(圖2，3)，6月28日支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌22項(xiàng)鑒定為龜分枝桿菌膿腫亞型，修正診斷為非結(jié)核分枝桿菌病(龜-膿腫分枝桿菌病)，心功能不全，待排除淋巴結(jié)NTM感染及淋巴瘤；遂給予氯法齊明100 mg、克拉霉素1000 mg、阿米卡星400 mg、莫西沙星400 mg口服(均為1次/d)行抗膿腫分枝桿菌治療[5]。

7月3日患者體溫明顯下降，咳嗽、胸悶、氣促癥狀改善，血常規(guī)復(fù)查，顯示W(wǎng)BC、NEUT、RBC、Hb、CRP、PCT、PaO2均較前有所改善(分別為18.94×109/L、18.51×109/L、2.95×1012/L、79 g/L、18.65 mg/L、0.906 μg/L、64 mm Hg)。藥敏試驗(yàn)報(bào)告對(duì)阿米卡星及利奈唑胺敏感；對(duì)莫西沙星及克拉霉素中介；對(duì)利福平、利福布汀、乙胺丁醇、亞胺培南-西司他丁鈉、頭孢西丁鈉、多西環(huán)素、阿奇霉素、加替沙星、磺胺甲惡唑耐藥。遂在原治療方案基礎(chǔ)上增加利奈唑胺(600 mg/次，2次/d)抗膿腫分枝桿菌治療[6]。

7月8日患者右側(cè)腹股溝出現(xiàn)包塊，生長(zhǎng)迅速。7月10日腹部CT檢查提示雙側(cè)腹股溝區(qū)團(tuán)塊狀影，炎性改變，淋巴結(jié)增大，占位性病變待排除，前列腺見點(diǎn)狀高密度影、鈣化灶(圖4)。行右側(cè)腹股溝包塊切除手術(shù)組織標(biāo)本病理檢查，可見右髂窩淋巴結(jié)慢性肉芽腫性炎伴壞死，結(jié)合臨床考慮分枝桿菌感染(圖5)，組織標(biāo)本MTB-DNA檢測(cè)陰性，并采集膿液送檢驗(yàn)科行細(xì)菌培養(yǎng)。

7月27日，患者體溫正常，基本無咳嗽、胸悶、氣促癥狀，但出現(xiàn)頭昏、乏力等癥狀；6月25日的血培養(yǎng)報(bào)告檢出非結(jié)核分枝桿菌，7月8日的淋巴結(jié)膿液培養(yǎng)報(bào)告為非結(jié)核分枝桿菌，均鑒定為龜分枝桿菌膿腫亞型。實(shí)驗(yàn)室復(fù)查，血常規(guī)和血?dú)猓篧BC和RBC均低于正常值(分別為3.13×109/L、2.14×1012/L)，PCT進(jìn)行性降低(0.378 μg/L)，PaO2仍偏低(72 mm Hg)，貧血再次加重(Hb 53 g/L)，提示應(yīng)排除消化道活動(dòng)性出血及藥物性溶血反應(yīng)；骨髓穿刺提示骨髓增生異常、骨髓抑制，考慮為利奈唑胺所致不良反應(yīng)，調(diào)整其使用劑量為600 mg/次，1次/d，并給予輸注懸浮紅細(xì)胞糾正貧血。胸部CT檢查顯示：雙肺門周圍局限片絮狀模糊影及小斑片狀實(shí)變影，滲出病灶較前吸收減少(圖6)。修改診斷為龜分枝桿菌膿腫亞型肺病并血液及淋巴結(jié)播散、重度貧血、骨髓抑制、心功能不全。8月8日血液檢查：RBC、Hb、PaO2仍偏低(分別為2.87×1012/L、75 g/L、74 mm Hg)；2次血培養(yǎng)復(fù)查無細(xì)菌生長(zhǎng)，胸部CT復(fù)查可見肺部病灶明顯吸收減少?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)進(jìn)行規(guī)律治療。

圖1 胸部CT掃描可見雙肺門周圍局限片絮狀模糊影及小斑片狀實(shí)變影(2018-06-10) 圖2 患者血培養(yǎng)增菌液轉(zhuǎn)種血瓊脂平板72 h后菌落生長(zhǎng)情況，可見75 mm血培養(yǎng)皿四區(qū)生長(zhǎng)出白色、突起小菌落伽馬溶血(2018-06-25) 圖3 患者菌落涂片抗酸染色(×1000)，鏡下見抗酸陽性桿菌，形態(tài)不規(guī)則，部分有分枝(2018-06-27) 圖4 腹部CT掃描可見雙側(cè)腹股溝區(qū)團(tuán)塊狀影，炎性改變，淋巴結(jié)增大，占位性病變待排陽；前列腺可見點(diǎn)狀高密度影、鈣化灶(2018-07-10) 圖5 右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)組織病理檢查(HE ×1000)可見較多淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有肉芽腫性炎及壞死，抗酸染色呈陽性 圖6 胸部CT掃描可見雙肺門周圍局限片絮狀模糊影及小斑片狀實(shí)變影較前明顯吸收減少(2018-07-27)

出院3個(gè)月末隨訪，門診血常規(guī)復(fù)查指標(biāo)均正常，患者病情穩(wěn)定。6個(gè)月末當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查，胸部CT檢查顯示肺部病灶進(jìn)一步吸收，遂停用阿米卡星；治療12個(gè)月病情無反復(fù)，停用利奈唑胺，繼續(xù)使用氯法齊明、克拉霉素及莫西沙星治療。定期電話隨訪，截止投稿前已囑患者將克拉霉素減量至500 mg/d，并鞏固治療6個(gè)月。

討 論

1903年，F(xiàn)riedman首次從龜甲中分離出龜分枝桿菌, 最初命名為偶發(fā)-龜型復(fù)合物, 直到1955年Gordon等將其單獨(dú)定為一個(gè)種，1972年再將其分為龜亞種、膿腫亞種和類分枝桿菌3個(gè)亞種，但由于龜亞種和膿腫亞種對(duì)藥品的敏感程度及化療方案不同, 使得美國(guó)胸科協(xié)會(huì)于1992年將膿腫亞種從龜分枝桿菌中獨(dú)立出來, 稱為膿腫分枝桿菌[7-9]，在Runyon分類法中屬Ⅳ組快速生長(zhǎng)分枝桿菌[10]。

膿腫分枝桿菌病可播散至肺臟、脾臟、皮膚及淋巴結(jié)，引起發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮疹、紅斑及結(jié)節(jié)，需通過淋巴結(jié)、皮膚及脾臟活檢、組織培養(yǎng)、肺泡灌洗液以及血培養(yǎng)確診[11]。在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)以肺病及皮膚感染報(bào)道較多，但血液中培養(yǎng)或分離出膿腫分枝桿菌報(bào)道罕見，僅有1例“從血液中分離出膿腫分枝桿菌”在檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中報(bào)道[12]和3例通過血培養(yǎng)檢出[13-15]；而且2例考慮為導(dǎo)管相關(guān)血行感染[13-14]。可能與臨床對(duì)血培養(yǎng)重視程度不夠、不能多次留取標(biāo)本或者未能選擇最佳留取標(biāo)本時(shí)機(jī)、抗生素治療干擾，以及培養(yǎng)所需時(shí)間較普通細(xì)菌長(zhǎng)，且普通實(shí)驗(yàn)室無法進(jìn)行菌種鑒定有關(guān)；膿腫分枝桿菌播散性感染的報(bào)道也很少見[16-22]，可能與播散性患者多出現(xiàn)在疾病后期，進(jìn)展快、預(yù)后差、死亡率高，一些患者在診治能力有限的情況下，可能未能明確診斷即發(fā)生死亡有關(guān)。Fukui等[23]從35例播散性膿腫分枝桿菌感染患者的臨床表現(xiàn)、診治及轉(zhuǎn)歸情況等相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)，接受免疫抑制劑治療和血培養(yǎng)陽性對(duì)于膿腫分枝桿菌感染患者來說可能是致命的，感染播散至多個(gè)系統(tǒng)后則往往病情進(jìn)展快、并發(fā)癥多、預(yù)后不佳。

NTM肺病因其臨床癥狀與肺結(jié)核相似，臨床上很容易被誤診為肺結(jié)核，且當(dāng)反復(fù)痰涂片及培養(yǎng)均未能檢出病原學(xué)診斷依據(jù)時(shí)，臨床對(duì)兩者的鑒別異常艱難。在反復(fù)以“肺部感染”及“肺結(jié)核”治療效果不佳時(shí)，臨床往往考慮耐藥結(jié)核病或者腫瘤。既往在大部分非?？漆t(yī)院尤其是基層醫(yī)院，醫(yī)生常通過痰涂片和(或)影像學(xué)表現(xiàn)來診斷肺結(jié)核；若診斷性治療初期癥狀有改善，后期效果不佳則常會(huì)考慮耐藥結(jié)核病而誤診誤治。近些年，隨著T-SPOT.TB及GeneXpert MTB/RIF在大部分地州醫(yī)院開展，這一現(xiàn)象已逐漸減少。本例患者初期病情較輕，以肺部感染診治，且在抗感染治療無效后及時(shí)轉(zhuǎn)診，對(duì)于縣級(jí)醫(yī)院并無過錯(cuò)；轉(zhuǎn)診后行診斷性抗結(jié)核藥品治療，初期有改善，導(dǎo)致臨床認(rèn)為抗結(jié)核治療有效，可能與利福平和乙胺丁醇有一定治療效果有關(guān)；在持續(xù)抗結(jié)核藥品治療5個(gè)月后患者病情反復(fù)，并出現(xiàn)多發(fā)淋巴結(jié)腫大及反復(fù)發(fā)熱情況，臨床極易考慮合并其他細(xì)菌感染或耐藥產(chǎn)生，但在治療1個(gè)月后無明顯改善而再次轉(zhuǎn)診；轉(zhuǎn)診后進(jìn)行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)未能找到病原學(xué)診斷依據(jù)，但半乳甘露聚糖試驗(yàn)結(jié)果高于正常，給予抗真菌治療3周后癥狀緩解不明顯，患者回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療。直至3個(gè)月后患者病情加重，并伴右側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，經(jīng)排除腫瘤后考慮耐藥結(jié)核病而轉(zhuǎn)診至我院。

本例患者至我院就診時(shí)以“發(fā)熱、咳嗽、胸悶、氣促”為主要癥狀，胸部CT掃描可見小結(jié)節(jié)狀病灶及實(shí)變影，就癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)仍考慮為結(jié)核病并發(fā)肺部感染可能。但在結(jié)核病相關(guān)免疫學(xué)、細(xì)菌學(xué)及分子生物學(xué)檢查均陰性、診斷性抗結(jié)核治療效果不佳的情況下，認(rèn)為缺乏肺結(jié)核診斷依據(jù)，不宜再繼續(xù)抗結(jié)核治療，應(yīng)進(jìn)一步除外真菌、血管炎性疾病、淋巴瘤及血液系統(tǒng)疾病。隨即積極進(jìn)行血液、痰液的涂片、培養(yǎng)分子生物學(xué)檢測(cè)，以及抗可溶性抗原(ENA)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體及免疫球蛋白細(xì)胞受體基因重排檢查，直到第1次血液培養(yǎng)出分枝桿菌生長(zhǎng)，才將診斷思路重新調(diào)整到分枝桿菌感染；進(jìn)一步經(jīng)支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌22項(xiàng)及膿液基因芯片鑒定為龜分枝桿菌膿腫亞型，根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識(shí)解讀》[24]，結(jié)合外周白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞明顯升高及2次血培養(yǎng)、淋巴結(jié)病理切片結(jié)果，認(rèn)為膿腫分枝桿菌感染診斷明確，并已引起淋巴結(jié)及血液播散感染，依照膿腫分枝桿菌肺病治療方案及藥敏試驗(yàn)結(jié)果制定治療方案。在藥敏試驗(yàn)結(jié)果未回報(bào)之前給予經(jīng)驗(yàn)性用藥1周后體溫開始下降，但復(fù)查炎性指標(biāo)(WBC、NEUT、CRP、PCT)并未恢復(fù)正常，且有雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)進(jìn)一步播散；在藥敏試驗(yàn)結(jié)果匯報(bào)后及時(shí)調(diào)整治療方案，用藥3周后復(fù)查炎性指標(biāo)逐漸恢復(fù)至正常范圍，胸部CT復(fù)查也顯示肺部病灶明顯吸收，患者精神、飲食、體質(zhì)量及活動(dòng)能力明顯改善。但在入院治療初期因抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體結(jié)果陽性，考慮為血管炎性疾病，在加用甲強(qiáng)龍治療5 d后復(fù)查炎性指標(biāo)驟升，可能是細(xì)胞免疫抑制加快了感染播散，提示臨床醫(yī)師在處理NTM播散性患者時(shí)，除了應(yīng)關(guān)注疾病本身特點(diǎn)外，還需掌握并發(fā)癥聯(lián)合治療的影響。

綜上，膿腫分枝桿菌病治療周期長(zhǎng)，需在培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰至少1年后才可以停藥[2,25]；且在治療期間，藥物不良反應(yīng)大[26-29]、對(duì)藥品耐受性差、臨床診療療程不足、用藥不規(guī)范、患者依從性差等因素均易導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，給患者帶來極大的心理痛苦及經(jīng)濟(jì)壓力。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)NTM病的認(rèn)識(shí)，嚴(yán)格遵從循證醫(yī)學(xué)診療程序。若診斷性抗結(jié)核治療效果差，反復(fù)抗酸桿菌檢測(cè)陽性，除考慮耐藥結(jié)核病外，還需排除NTM可能，應(yīng)積極對(duì)患者痰液、血液或者其他標(biāo)本進(jìn)行新型分子生物學(xué)方法[30-33]檢測(cè)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，定時(shí)、定期隨訪，降低疾病損害及出現(xiàn)播散性感染的可能性，提高治愈率。