胡衛(wèi)華 金龍 初乃惠

結(jié)核病是最重要的傳染性疾病之一，對(duì)人類健康有重要影響。WHO[1]《2020年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示，2019年全球估計(jì)有1000萬(wàn)例新發(fā)結(jié)核病患者，中國(guó)約為83.3萬(wàn)例，為30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。糖尿病是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的代謝紊亂性疾病。調(diào)查結(jié)果顯示，全世界糖尿病患病率正在迅速增加，預(yù)計(jì)到2035年將達(dá)到5.92億例[2]。中國(guó)成年人口的糖尿病患病率也在上升，糖尿病已成為中國(guó)重要的公共衛(wèi)生問題[3]。研究表明，糖尿病患者是結(jié)核病的易發(fā)人群[4]，糖尿病患病率增長(zhǎng)將直接帶動(dòng)肺結(jié)核發(fā)病率的增長(zhǎng)[5]。多篇系統(tǒng)綜述報(bào)道糖尿病與耐多藥肺結(jié)核明顯相關(guān)[6-8]。但也有研究認(rèn)為2型糖尿病與抗結(jié)核藥品耐藥性之間沒有明顯的相關(guān)性[9]。本研究主要對(duì)黑龍江省傳染病防治院耐藥病區(qū)2018年6月至2020年6月收治的經(jīng)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)確診的耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核患者233例進(jìn)行分析，了解并分析耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核并發(fā)2型糖尿病患者的耐藥特征。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

搜集黑龍江省傳染病防治院耐藥病區(qū) 2018年6月至2020年6月收治的經(jīng)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)確診的耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核患者233例，分為并發(fā)糖尿病組和未并發(fā)糖尿病組。其中，并發(fā)糖尿病組男67例，女17例；未并發(fā)糖尿病組男101例，女48例。并發(fā)糖尿病組年齡為27～72歲，中位年齡為50.63歲；未并發(fā)糖尿病組年齡為16～80歲，中位年齡為39.98歲。

二、研究方法

回顧性分析比較并發(fā)糖尿病組和未并發(fā)糖尿病組耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核患者初治與復(fù)治例數(shù)，以及所耐藥品數(shù)量、耐藥譜等基本情況。耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核的診斷符合中國(guó)防癆協(xié)會(huì)[10]發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病的診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料組間“構(gòu)成比或率”的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組患者的肺結(jié)核類別分析

并發(fā)糖尿病組患者中初治肺結(jié)核26例，占比為30.95%(26/84)；未并發(fā)糖尿病組患者中初治肺結(jié)核16例，占比為10.74%(16/149)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.854，P<0.01)，見表1。

二、并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組患者結(jié)核分枝桿菌臨床分離株所耐藥品數(shù)量分析

在所耐藥品數(shù)量上，并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組比較，耐異煙肼與利福平的比率分別為10.71%(9/84)、7.39%(11/149)，耐3種藥品的比率分別為28.57%(24/84)、24.16%(36/149)，耐4種藥品的比率分別為19.05%(16/84)、24.83%(37/149)，耐5種藥品的比率分別為17.86%(15/84)、19.46%(29/149)，耐6種及以上藥品的比率分別為23.81%(20/84)、24.16%(36/149)，兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.759、0.546、1.023、2.063、0.882，P值分別為0.383、0.460、0.312、0.151、0.348),見表2。

三、并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組患者結(jié)核分枝桿菌臨床分離株耐藥譜分析

在耐藥譜方面，并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組比較，對(duì)異煙肼與利福平耐藥的比率分別為10.71%(9/84)、7.40%(11/149)，對(duì)氟喹諾酮類藥品耐藥的比率分別為29.76%(25/84)、29.53%(44/149)，對(duì)抗結(jié)核藥品二線注射劑耐藥的比率分別為4.76%(4/84)、6.71%(10/149)，對(duì)異煙肼與利福平+氟喹諾酮類藥品+抗結(jié)核藥品二線注射劑同時(shí)耐藥的比率分別為8.33%(7/84)、13.42%(20/149)，兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.760、0.009、0.361、1.358，P值分別為0.383、0.926、0.548、0.244),見表3。

討 論

結(jié)核病和糖尿病已成為兩種嚴(yán)重危害人類健康的全球性疾病。糖尿病使結(jié)核病患病風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[12]；結(jié)核病并發(fā)糖尿病使結(jié)核病治療失敗及成功治療后結(jié)核病復(fù)發(fā)的概率增加[13]。 因此，對(duì)上述患者加強(qiáng)糖尿病的防治有助于世界衛(wèi)生組織終止結(jié)核病戰(zhàn)略目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)[14]。

糖尿病患者發(fā)生結(jié)核病后，對(duì)結(jié)核病治療效果不佳的原因是多方面的，與糖尿病患者的免疫水平降低及藥品間的相互作用等因素有關(guān)[15]。近年來(lái)的研究證實(shí)，糖尿病是造成耐多藥結(jié)核病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。糖尿病造成耐多藥結(jié)核病發(fā)生的確切機(jī)制尚不完全清楚，可能與免疫功能低下影響抗結(jié)核藥品的血藥濃度，以及結(jié)核病反復(fù)治療有關(guān)。印度的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未并發(fā)糖尿病的結(jié)核病患者相比較，并發(fā)糖尿病的結(jié)核病患者在接受同樣標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核藥品治療時(shí)，異煙肼和吡嗪酰胺的血藥濃度明顯降低[17]；這可能是糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者抗結(jié)核藥品治療效果不好的原因之一。

表1 不同類別肺結(jié)核在兩組患者中的分布與比較

表2 兩組患者結(jié)核分枝桿菌臨床分離株所耐藥品數(shù)量的分析與比較

表3 不同耐藥譜在兩組患者中的分析與比較

基于上述原因，已有不少研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)糖尿病的結(jié)核病患者中復(fù)治患者比例高于未并發(fā)糖尿病者[18]。本研究中并發(fā)糖尿病組患者中初治肺結(jié)核占比為30.95%，明顯高于未并發(fā)糖尿病組的10.74%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡艿脑蛴?個(gè)：一是并發(fā)糖尿病的患者與耐多藥結(jié)核病患者有密切接觸史的比率高，感染耐藥菌株導(dǎo)致罹患原發(fā)耐藥結(jié)核??；二是病史采集的原因，由于部分患者病程較長(zhǎng)及患者對(duì)疾病認(rèn)知水平的原因，難以準(zhǔn)確回顧是否接受過(guò)抗結(jié)核藥品治療，造成罹患原發(fā)耐藥結(jié)核病的假象。雖然，目前的研究結(jié)果尚不能回答是哪種原因占主要地位，卻為今后的進(jìn)一步研究提出了很好的課題。更為重要的是，進(jìn)一步的研究有助于發(fā)現(xiàn)患者感染耐藥結(jié)核分枝桿菌的場(chǎng)所，做到有針對(duì)性地進(jìn)行預(yù)防控制。曾有研究報(bào)道，糖尿病門診防范空氣傳播疾病的措施有待加強(qiáng)[19]。

熊瑜等[20]報(bào)道顯示，初治肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者的耐藥率高于單純肺結(jié)核患者的耐藥率。高謙和梅建[21]的研究表明，有超過(guò)40%的耐多藥肺結(jié)核患者是近期傳播導(dǎo)致的，是在近期1～2年內(nèi)被其他耐多藥結(jié)核病患者感染后發(fā)生的原發(fā)耐藥結(jié)核病。如果這么高的初始耐藥率存在，則提示我們要采取切實(shí)有效的措施，加強(qiáng)對(duì)耐藥結(jié)核病患者的管理，控制傳染源、減少傳播；同時(shí)也要加強(qiáng)對(duì)糖尿病等易感人群的防護(hù)，避免因感染耐藥結(jié)核分枝桿菌而罹患原發(fā)耐藥結(jié)核病。

Mi等[9]的研究顯示，2型糖尿病與抗結(jié)核藥品的耐藥性之間沒有明顯的相關(guān)性。本研究中，在所耐藥品數(shù)量上，并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；在耐藥譜方面，并發(fā)糖尿病組與未并發(fā)糖尿病組分別對(duì)異煙肼與利福平、氟喹諾酮類藥品、抗結(jié)核藥品二線注射劑，以及異煙肼與利福平+氟喹諾酮類藥品+抗結(jié)核藥品二線注射劑同時(shí)耐藥率的組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。這可能與并發(fā)糖尿病的結(jié)核病患者和未并發(fā)糖尿病的結(jié)核病患者有大致相同的暴露水平有關(guān)。

本研究通過(guò)對(duì)耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核并發(fā)2型糖尿病患者耐藥特征的分析，初步探討了并發(fā)糖尿病和未并發(fā)糖尿病的耐多藥/廣泛耐藥肺結(jié)核患者中的初治與復(fù)治例數(shù)，以及所耐藥品數(shù)量、耐藥譜等方面的基本情況。結(jié)果提示我們要采取切實(shí)有效的措施，加強(qiáng)對(duì)耐藥結(jié)核病患者的管理，控制傳染源，減少傳播；同時(shí)要對(duì)糖尿病等易感人群加強(qiáng)防護(hù)，避免因感染耐藥結(jié)核分枝桿菌而罹患原發(fā)耐藥結(jié)核病，這也是今后需要加以重視并進(jìn)一步加強(qiáng)研究的課題。