國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 深圳市第三人民醫(yī)院 國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 中國防癆協(xié)會 《中國防癆雜志》編輯委員會

根據(jù)結(jié)核病發(fā)病的病因分析，成人結(jié)核病發(fā)病者中大約15%是由糖尿病(diabetes mellitus，DM)因素引起的[1]。由于結(jié)核病與糖尿病共病患者早期發(fā)現(xiàn)難，耐藥率高，治療依從性差，管理難度大，死亡率相對較高，是妨礙結(jié)核病控制取得良好效果的重要因素之一[2]，也將成為實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2035年終止結(jié)核病目標的一大障礙?；诖?，由國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中國防癆協(xié)會和《中國防癆雜志》編輯委員會組織全國結(jié)核病和糖尿病防治、臨床等多領(lǐng)域的專家，經(jīng)多次反復(fù)討論，結(jié)合臨床經(jīng)驗和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，撰寫了《結(jié)核病與糖尿病共病的治療管理專家共識》(以下簡稱《共識》)。為結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)、綜合性醫(yī)院在結(jié)核病與糖尿病共病患者治療管理等方面提供指導(dǎo)與參考。

一、結(jié)核病與糖尿病共病的危害

最近研究顯示，10個全球DM發(fā)病率最高的國家中有8個為結(jié)核病高負擔(dān)國家[3]。DM患者發(fā)生結(jié)核病的危險因素包括：性別(男性)、高齡、城市居住、吸煙、既往高血糖史、營養(yǎng)不良和既往結(jié)核病病史[4-5]。全球糖尿病負擔(dān)的增加可能會削弱全球結(jié)核病發(fā)病率下降的速度。各地報告的糖尿病患者中結(jié)核病的患病率差異很大，最高的是馬紹爾群島，為45.2%；最低的是拉脫維亞，只有0.1%[1]；全球總患病率的中位數(shù)為4.1% [四分位距(interquartile range, IQR) 為1.8%～6.2%]。全球結(jié)核病患者中DM患病率為1.9%～5.0%，全球總患病率的中位數(shù)為16% (IQR為 9.0%～ 25.3%)。DM對發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險增加，以及與結(jié)核病預(yù)后惡化有關(guān)。不同研究發(fā)現(xiàn)，DM患者發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險分別為一般人群的3.59倍(4項前瞻性研究，95%CI：2.25～5.73)、1.55倍(16項回顧性研究，95%CI：1.39～1.72)和2.09倍(17項病例對照研究，95%CI：1.71～2.55)?？傮w上DM使得發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險增加2～3倍[6-7]。

二、結(jié)核病與糖尿病共病的發(fā)病機制

結(jié)核病與糖尿病共病的發(fā)病機制復(fù)雜，但其發(fā)生機制有一定的特點。

(一) 宿主的免疫效應(yīng)機制

糖尿病患者的固有免疫和獲得性免疫功能均受損，導(dǎo)致患者對結(jié)核分枝桿菌(MTB)易感，還容易導(dǎo)致患者抗結(jié)核藥品治療失敗、增加死亡的風(fēng)險[8]。糖尿病患者增加了患結(jié)核病的易感性。在免疫機制方面包括宿主對MTB的識別能力下降、吞噬細胞的活性下降、產(chǎn)生趨化因子及細胞因子的活性下降，還包括免疫細胞數(shù)的減少及IL-1β、IL-6、IFN-γ及TNF-α等細胞因子水平的改變，從而使得MTB容易在體內(nèi)引起播散。有研究發(fā)現(xiàn)，兩病共病的患者肺泡巨噬細胞活性降低[9]，體循環(huán)中的葡萄糖濃度升高，后者可引起活性氧(ROS)和促炎細胞因子白細胞介素(IL)-1和IL-6的分泌增加，可進一步抑制巨噬細胞的功能。糖尿病患者體內(nèi)轉(zhuǎn)移生長因子-β(TGF-β)通過激活A(yù)GE(糖基化終產(chǎn)物)及其受體RAGE[通過磷脂酰肌醇信號通路(PKC通路)]增加，從而抑制了谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生，NADPH(還原型輔酶Ⅱ，學(xué)名為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)在多元醇途徑中被大量利用，導(dǎo)致GSH總體水平下降和ROS升高，從而改變體內(nèi)細胞因子的水平[10]。由于GSH的增加可上調(diào)γ干擾素(IFN-γ)和IL-12的功能，有利于宿主抵抗MTB感染的免疫反應(yīng)；而在糖尿病患者中，GSH的消耗可導(dǎo)致相關(guān)細胞因子水平改變及細胞免疫功能的改變。糖尿病患者體內(nèi)的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IFN-γ水平顯著下降，導(dǎo)致宿主對抗MTB的保護功能下降[10]，從而導(dǎo)致結(jié)核病的發(fā)生。結(jié)核病與糖尿病共病時會引起體內(nèi)細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)的改變，從而引起免疫反應(yīng)失調(diào)，包括Ⅰ型IFN的下降[11]。

(二)代謝因素

糖尿病患者具有特定的代謝改變，體內(nèi)的代謝改變會損傷宿主的免疫保護效應(yīng)，后者可助長MTB對宿主的感染、發(fā)病及進展；患者血糖的控制與否直接影響疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。有研究表明，某些代謝網(wǎng)絡(luò)可能與結(jié)核病進展有關(guān)，尤其是編碼參與脂肪酸代謝和蛋白質(zhì)分解代謝的分子的基因與結(jié)核病的進展顯著相關(guān)[12]。此外，與代謝控制相關(guān)的葡萄糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、脂蛋白和激素的基礎(chǔ)水平共同創(chuàng)造了一個孵育環(huán)境，均可在兩病共病的患者體內(nèi)幫助MTB的生存及結(jié)核病灶的擴散。還有研究表明，結(jié)核病與糖尿病共病和患者體內(nèi)維生素D缺乏有關(guān)[13]。

三、結(jié)核病與糖尿病共病的雙向篩查

(一)從結(jié)核病患者中發(fā)現(xiàn)糖尿病

在結(jié)核病患者中進行糖尿病的篩查，可早期發(fā)現(xiàn)糖尿病并給予最佳治療和健康教育，加強臨床用藥和治療監(jiān)測，可改善結(jié)核病治療效果，降低結(jié)核病再出現(xiàn)的風(fēng)險[14]。推薦成人活動性結(jié)核病患者都應(yīng)進行糖尿病篩查，尤其對于≥40歲、超體質(zhì)量或肥胖、有糖尿病家族史、既往存在臨床前期糖尿病、有妊娠糖尿病史或有巨大胎兒生育史者[6, 15]。需注意的是，活動性結(jié)核病可引起暫時“應(yīng)激性高血糖”；有研究顯示，在診斷結(jié)核病時檢測存在糖耐量異常的患者中，50%以上在結(jié)核病治療中或治療結(jié)束時恢復(fù)至正常[16]。故建議發(fā)病早期檢查HbA1c或糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)，定期復(fù)查，有助于排除“假性糖尿病”[17]。

(二)從糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)結(jié)核病

在糖尿病患者中篩查結(jié)核病，可早期識別結(jié)核病癥狀，及時診斷和治療，減少結(jié)核病在醫(yī)療機構(gòu)和社區(qū)中傳播[18-19]。因此，應(yīng)當(dāng)積極篩查結(jié)核病。凡是出現(xiàn)咳嗽2～3周以上、發(fā)熱、盜汗或不明原因體質(zhì)量減輕的糖尿病患者，應(yīng)高度懷疑是否患有結(jié)核病，并將其轉(zhuǎn)診至定點醫(yī)療機構(gòu)的結(jié)核病門診做進一步排查。

四、結(jié)核病與糖尿病共病患者的臨床特點、診斷和分類

(一)結(jié)核病與糖尿病共病的臨床特點

需要說明的是，本共識主要介紹肺結(jié)核與糖尿病共病的臨床特點，肺外結(jié)核與糖尿病共病的臨床特點未納入本共識。

1.臨床癥狀不典型：與單純肺結(jié)核相比，肺結(jié)核與糖尿病共病時的臨床癥狀通常不典型，可表現(xiàn)為患者癥狀較輕但影像學(xué)表現(xiàn)較重。少數(shù)患者癥狀較重，如發(fā)熱和咯血頻率較高[20]。癥狀的嚴重程度可能與未控制的高血糖程度及糖尿病的患病時間有關(guān)[21]。

2.更易形成空洞：與單純肺結(jié)核相比，肺結(jié)核與糖尿病共病時更容易出現(xiàn)空洞，尤其是血糖控制較差者，這與患者對MTB抗原的細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)強有關(guān)[1]。

3.痰菌陽性率更高：與單純肺結(jié)核相比，肺結(jié)核與糖尿病共病時痰菌陽性率更高，這與糖尿病患者的高血糖狀態(tài)是MTB生長的良好溫床和患者免疫力低下相關(guān)。

4.影像學(xué)表現(xiàn)不典型：與單純肺結(jié)核相比，肺結(jié)核與糖尿病共病時更容易出現(xiàn)多發(fā)性的段性或葉性肺實變、干酪樣壞死，多發(fā)或單發(fā)空洞，并發(fā)支氣管結(jié)核和發(fā)生下肺病灶[22-23]。

(二)結(jié)核病的診斷和分類

1.結(jié)核病的診斷原則與方法：以病原學(xué)(包括細菌學(xué)和分子生物學(xué))檢查為主，結(jié)合患者流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)和相關(guān)輔助檢查結(jié)果進行綜合分析、鑒別診斷而最終做出診斷。

2.結(jié)核病的診斷：嚴格按照2017年我國公布的《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[24]中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準診斷肺結(jié)核。

3.結(jié)核病的分類：嚴格按照2017年我國公布的《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[25]中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準進行結(jié)核病分類。

(三)糖尿病的診斷和分類

1.糖尿病診斷：參考WHO 1999年關(guān)于糖尿病的診斷標準[26](表1)。2011年WHO建議在條件具備的國家和地區(qū)采用HbA1c診斷糖尿病[27]，診斷切點為HbA1c≥6.5%。

表1 糖尿病的診斷標準

2.糖尿病分類：主要分為1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)，其他特殊類型糖尿病與妊娠期糖尿病均少見，故本共識主要就T1DM和T2DM表述如下。

1)T1DM：約占糖尿病患者的5%，因自身免疫反應(yīng)所致胰島β細胞破壞而導(dǎo)致胰島素絕對缺乏。急性起病，多尿、多飲、體質(zhì)量下降等高血糖癥狀明顯，多于兒童或青少年時期起病，常伴有酮癥或酮癥酸中毒，胰島細胞抗體陽性，終身依賴胰島素治療。

2)T2DM：是糖尿病的最主要類型，占90.0%以上。主要病理生理特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力下降(胰島素抵抗)伴隨β細胞功能缺陷所致的胰島素分泌減少(或相對減少)。大多數(shù)T2DM患者肥胖，起病緩慢，癥狀不明顯，多有T2DM家族史，胰島自身抗體陰性。

需注意的是，同時罹患結(jié)核病可導(dǎo)致體型消瘦，平時有助于鑒別T1DM和T2DM的體質(zhì)量指數(shù)在結(jié)核病患者中的參考價值有限，建議根據(jù)胰島功能和胰島自身抗體進行T1DM和T2DM的分型診斷。

(四)結(jié)核病與糖尿病共病的診斷

同時符合結(jié)核病和糖尿病的診斷標準。

五、結(jié)核病與糖尿病共病的治療

(一)結(jié)核病的治療

1.藥品敏感結(jié)核病治療方案：WHO[28]《藥品敏感結(jié)核病治療和患者關(guān)懷(2017更新版)》中沒有對結(jié)核病與糖尿病共病提出單獨的治療方案。因此，一般情況下，對于結(jié)核病與糖尿病共病患者仍按照6個月標準抗結(jié)核化療方案(2H-R-Z-E/4H-R)進行治療[28-29]。特殊情況下的治療請參考結(jié)核病與糖尿病共病治療的特殊性。

2.耐藥結(jié)核病治療方案：由于糖尿病增加了耐藥結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險，且與結(jié)核病不良治療結(jié)局相關(guān)，因此需要在治療開始時應(yīng)用分子生物學(xué)檢測技術(shù)仔細評估患者對抗結(jié)核藥品的耐藥情況。目前，糖尿病與非糖尿病患者的耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病的治療相似，主要參考WHO《整合版結(jié)核病指南模塊4：耐藥結(jié)核病治療(2020)》[30]、中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》[31]和中國防癆協(xié)會《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[32]相關(guān)指南與專家共識制訂抗結(jié)核化療方案，但由于糖尿病本身易引起臟器功能損傷及治療過程中較易導(dǎo)致不良事件發(fā)生，制訂方案時需要進行可能的風(fēng)險評估并加以規(guī)避。

1)耐多藥及耐利福平結(jié)核病(MDR/RR-TB)患者治療方案：(1)耐多藥及耐利福平結(jié)核病長程治療方案。對于需要使用長程治療方案的MDR/RR-TB患者，方案中應(yīng)包括所有3種A組藥品及最少1種B組藥品，以保證抗結(jié)核治療開始時至少有4種可能有效的藥品，且貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)療程結(jié)束后繼續(xù)期仍有至少3種可能有效的藥品；若方案中只能包括 1～2 種A組藥品，則2種B組藥品都應(yīng)該被納入化療方案；若A組和B組藥品不足以組成有效方案，則應(yīng)該選擇C組藥品以補充方案。不建議將阿米卡星和卷曲霉素納入到MDR/RR-TB患者的長程方案中。建議MDR/RR-TB患者的長程方案中應(yīng)包括左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)或莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)。Bdq可以用于6～17周歲MDR/RR-TB患者的長程方案。(2)耐多藥及耐利福平結(jié)核病短程治療方案。對于確診的、符合條件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二線抗結(jié)核藥品治療不超過1個月、可以排除對氟喹諾酮類藥品耐藥的患者)，建議治療方案為9～12個月含Bdq的全口服方案，即采用9～12個月化療方案中含Bdq、不含注射劑：4～6 Bdq(6 m)-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hhigh-Pto(Eto)/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E。

2)耐異煙肼結(jié)核病治療方案：對于確診RFP敏感/INH耐藥結(jié)核病患者(Hr-TB)，建議治療方案為6～9個月的 R-Z-E-Lfx。

3)對氟喹諾酮類藥品耐藥的MDR-TB患者治療方案：按長程MDR/RR-TB治療方案原則制定其治療方案。

3.肺外結(jié)核治療方案：肺外結(jié)核與糖尿病共病的抗結(jié)核藥品治療方案遵循普通肺外結(jié)核的治療方案。需注意的是，在全身化療基礎(chǔ)上，部分患者需要對肺外結(jié)核病灶實施外科手術(shù)切除或壞死物清除和局部抗結(jié)核藥品治療，局部抗結(jié)核藥品的使用必須是全身抗結(jié)核藥品用藥中的1～2種，避免因單純局部小劑量或低劑量用藥造成耐藥[33]。

(二)糖尿病的治療

1.T1DM治療：T1DM患者需終身胰島素治療以維持生命。推薦所有T1DM患者盡早使用強化胰島素治療方案，胰島素劑量設(shè)定及調(diào)整應(yīng)高度個體化，應(yīng)盡量避免胰島素治療過程中發(fā)生低血糖。胰島素類型和胰島素治療方案的選擇、胰島素劑量的確定和調(diào)整策略等詳見相關(guān)指南與共識[34-35]。罹患結(jié)核病期間，機體炎癥可導(dǎo)致胰島素抵抗。另外，由于患者食欲不佳而影響碳水化合物的攝入，因此應(yīng)根據(jù)血糖監(jiān)測的結(jié)果和結(jié)核病治療期間所需的具體進食量，及時調(diào)整胰島素劑量。

2.T2DM 治療：T2DM的治療藥品主要有3類：二甲雙胍、磺脲類藥品(SUs)和胰島素。有研究顯示，使用α-糖苷酶抑制劑可以有效地抑制糖尿病患者結(jié)核感染的風(fēng)險[36]。但在結(jié)核病與T2DM共病患者中使用α-糖苷酶抑制劑的臨床資料非常有限，其他降糖藥品如格列奈類、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑與鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT2)抑制劑在結(jié)核病與T2DM共病患者中臨床資料也很少，不在本共識中進行重點表述。值得注意的是，由于部分糖尿病治療藥品(尤其是磺脲類和DPP-4酶抑制劑類)的代謝和療效可能會受到抗結(jié)核治療藥品的影響，因此選擇糖尿病治療藥品時應(yīng)盡量避免與抗結(jié)核治療藥品存在相互作用的藥品。一般情況下，二甲雙胍和胰島素是較為理想的選擇。

1)二甲雙胍：是結(jié)核病與T2DM共病患者的一線降糖藥品，已有廣泛的使用經(jīng)驗。經(jīng)濟有效、無低血糖風(fēng)險、對心血管疾病有益。與利福霉素?zé)o相互作用，對結(jié)核病本身也有治療作用。缺點是有胃腸道不良反應(yīng)及罕見的乳酸性酸中毒。起始劑量500 mg/次，1～2次/d，可逐漸增加到1000 mg/次，2次/d，估算腎小球濾過率(eGFR)<45 ml·min-1·(1.73 m2)-1時減量使用。

2)SUs：單用二甲雙胍無效或使用二甲雙胍有禁忌證時，SUs可作為二線用藥。最常使用的SUs有格列齊特(起始劑量40～80 mg/次，1次/d)、格列本脲(2.5～5 mg/次，1次/d)、格列美脲(1～2 mg/次，1次/d)、格列吡嗪(5 mg/次，1次/d)。主要不足是有低血糖風(fēng)險、與利福霉素有相互作用，可導(dǎo)致SUs療效下降30%～80%。

3)胰島素：適用于如下情況。(1)對于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol/L伴明顯高血糖癥狀的新診斷為T2DM的患者；(2)出現(xiàn)嚴重高血糖，HbA1c >10% 或者FBG >15 mmol/L；(3)使用2種或3種口服降糖藥仍不能達到血糖控制目標者；(4)結(jié)核病病情嚴重需要住院者或者體型消瘦者。

胰島素起始方案及劑量：(1)基礎(chǔ)胰島素睡前皮下注射，起始劑量為(0.1～0.3) U·kg-1·d-1。根據(jù)患者FBG水平和糖尿病及結(jié)核病治療期間血糖控制目標調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1～4 U直至空腹血糖達標。(2)預(yù)混胰島素每日2次皮下注射，起始劑量一般為(0.2～0.4) U· kg-1·d-1，按1∶1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整晚餐前和早餐前的胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。(3)多次皮下注射胰島素與持續(xù)皮下胰島素輸注(CSII)及其他注意事項可參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[37]。

3. 結(jié)核病與T2DM共病時患者治療糖尿病的路徑：見圖1。

注 a：詳見結(jié)核病與糖尿病共病患者結(jié)核病治療期間及非結(jié)核病治療期間的血糖控制目標(表3)

(三)結(jié)核病與糖尿病共病治療的特殊性

1. 延長治療方案的推薦意見：結(jié)核病與糖尿病共病患者更容易出現(xiàn)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)和較高的治療失敗率，在2019年Union指南中提出適當(dāng)延長抗結(jié)核治療的療程[6]。目前，已有研究提示在不改變治療藥品組合的情況下，適當(dāng)延長抗結(jié)核療程(9個月)較標準療程(6個月)更為有效[38]。若出現(xiàn)以下情況建議延長療程[39-41]：(1)強化治療2個月末痰抗酸桿菌檢查仍為陽性者；(2)肺部病變廣泛、發(fā)生空洞者；(3)血糖控制差、臨床癥狀緩解不明顯者。推薦化療方案：2H-R-Z-E/7～10H-R-E[42]?？菇Y(jié)核化療總療程應(yīng)為9～12個月。

2. 個體化治療方案的推薦意見：糖尿病患者容易出現(xiàn)視神經(jīng)、末梢神經(jīng)、腎臟等組織器官的損傷，抗結(jié)核藥品可能加重糖尿病本身的并發(fā)癥，所以抗結(jié)核治療需結(jié)合患者糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生情況，制定個體化治療方案。有時需要避免使用加劇這些并發(fā)癥的藥物，如：乙胺丁醇、利奈唑胺、異煙肼、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、氟喹諾酮類藥品、注射類抗結(jié)核藥品(如鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素)等。

3. 抗結(jié)核藥品可能加重糖尿病并發(fā)癥的處理及推薦意見：(1)注射類抗結(jié)核藥品如鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素等具有腎毒性，當(dāng)并發(fā)糖尿病腎臟病時，應(yīng)慎用或避免使用。如臨床治療必須使用，需根據(jù)患者腎功能酌情減量下使用，并密切監(jiān)測患者腎功能及尿常規(guī)。另外，需慎用引起高尿酸血癥的可疑藥物，如吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。(2)乙胺丁醇、利奈唑胺等可導(dǎo)致視神經(jīng)損傷，當(dāng)結(jié)核病與糖尿病共病時，使用前需做全面的眼底檢測評估，糖尿病視網(wǎng)膜病變3期病變以上者不建議使用[43]。若非此情況確需使用時應(yīng)該在控制好血糖的前提下，注意乙胺丁醇的劑量，每月嚴密監(jiān)測視力、色覺及視野，同時使用維生素A、維生素D等輔助治療藥品[31]。(3)異煙肼、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、利奈唑胺和氟喹諾酮類藥品可引起外周神經(jīng)炎，而糖尿病為其高危因素。當(dāng)糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變時，需嚴密監(jiān)測，并謹慎使用。同時加用維生素B6、甲鈷胺等藥進行輔助治療。(4)氟喹諾酮類藥品可引起糖代謝異常，導(dǎo)致血糖波動?；颊呤褂媚魃承?，出現(xiàn)高血糖的比率為0.39%，出現(xiàn)低血糖的比率為1.0%；使用左氧氟沙星，出現(xiàn)高血糖的比率為0.39%，出現(xiàn)低血糖的比率為0.93%[31]。因此，使用這些藥品有可能使?jié)撛诘奶悄土慨惓ｏ@性化、誘發(fā)糖尿病或使原有的糖尿病病情加重，故應(yīng)加強血糖的監(jiān)測。

(四)結(jié)核病與糖尿病共病治療相關(guān)藥品不良反應(yīng)及處理

結(jié)核病與糖尿病共病患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)(ADRs)的概率高于普通結(jié)核病患者[44-45]。出現(xiàn)不良反應(yīng)時，要及時進行實驗室的相關(guān)檢查，確定不良反應(yīng)的類型，精準評估不良反應(yīng)的嚴重程度。因兩類藥品疊加作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)，需全面評估調(diào)整藥品對預(yù)后的影響，原則上首先應(yīng)考慮調(diào)整降糖藥品，優(yōu)先保留抗結(jié)核藥品。

1.肝損傷的處理：抗結(jié)核藥品所致肝損傷是主要的該類藥品的不良反應(yīng)。而口服降糖藥也具有肝毒性，當(dāng)口服降糖藥與抗結(jié)核藥品聯(lián)用時，尤其是異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥品聯(lián)用時，可增加肝毒性反應(yīng)，應(yīng)嚴密監(jiān)測肝功能，若出現(xiàn)中重度肝損傷，可優(yōu)先選用胰島素進行降糖治療。并按照《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南(2019年版) 》[46]中的相關(guān)診治原則進行處理。

2.胃腸道反應(yīng)的處理：胃腸道反應(yīng)在使用抗結(jié)核和降血糖藥品時最為常見。二甲雙胍是結(jié)核病與糖尿病共病患者最常用的降糖藥物，與抗結(jié)核藥品聯(lián)用時約30%的患者會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，從而降低治療的依從性和效果[47]。二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周)，建議二甲雙胍可從小劑量開始，逐漸增加劑量，是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法[48]。如果出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，應(yīng)首先檢測肝功能，若并非由肝損傷所致，則應(yīng)評估癥狀的嚴重性。癥狀為輕、中度的，可對癥處理，不必停藥；若輕、中度癥狀經(jīng)過處理后無好轉(zhuǎn)且逐漸加重而出現(xiàn)嚴重癥狀者，則停止應(yīng)用可疑藥品，并觀察停藥后癥狀的改善情況。

3.皮疹的處理：皮疹在患者抗結(jié)核藥品治療中也較為常見。若皮疹輕微，可繼續(xù)行抗結(jié)核藥品治療并予以抗過敏等對癥治療。若皮疹嚴重，所有抗結(jié)核藥品均需中止，直到皮疹明顯緩解。重新加用抗結(jié)核藥品時應(yīng)遵循一定的策略：逐一試用治療藥品，從最不易引起過敏反應(yīng)的藥品開始，對高度可疑的過敏藥品原則上不推薦再次使用。若皮疹再發(fā)，則最后加用的藥品應(yīng)立即停用。若皮疹為瘀點瘀斑，要考慮由血小板減少所致，則應(yīng)永久性停用利福平或利福噴丁。若皮疹伴有發(fā)熱或黏膜受累，所有藥品需要立即中止，患者原抗結(jié)核化療方案更換為替代用藥組合(比如，使用部分二線藥品和經(jīng)病情評估后認為最不可能引起皮疹的一線藥品)。

4.其他不良反應(yīng)的處理：可參照《耐藥結(jié)核病化療過程中藥品不良反應(yīng)處理的專家共識》[49]中的相關(guān)原則進行處理。

(五)結(jié)核病與糖尿病共病治療的注意事項

1.藥品的相互作用：(1)異煙肼[是細胞色素P450 2C9 (CYP2C9)抑制劑]與磺脲類藥品(是CYP2C9的底物)同時使用可能導(dǎo)致磺脲類藥品的代謝減慢，增加其暴露時間和發(fā)生低血糖的風(fēng)險，尤其是在老年人和慢性腎功能衰竭患者中應(yīng)該引起警惕；可考慮更換治療方式，調(diào)整磺脲類藥品劑量，加強血糖監(jiān)測。(2)利福平和多種類型的降糖藥品有相互作用；利福平是CYP3A4的誘導(dǎo)劑，同時對CYP2C8、CYP2C9、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1(OAT1)、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1(OATP1B1)/1B3、尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶1A9 (UGT1A9)、 UGT2B4和P糖蛋白等有作用，因此會顯著降低磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥品，以及部分二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)抑制劑(如利格列汀/沙格列汀)、部分鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑(如卡格列凈)的血藥濃度，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)因為抑制胃排空可能會延緩利福平的吸收。利福平與常用降糖藥品之間的相互作用詳見表2。利福噴丁通過CYP2C9誘導(dǎo)磺脲類藥品代謝而降低其療效，通過CYP3A4誘導(dǎo)瑞格列奈和利格列汀代謝而降低其療效。利福布汀通過CYP3A4誘導(dǎo)瑞格列奈和利格列汀代謝而降低其療效。此外，GLP-1RA因為抑制胃排空可能會延緩利福噴丁和利福布汀的吸收。因此，要注意藥品的選擇和劑量調(diào)整，以及進行實時監(jiān)測。(3)胰島素基本不受異煙肼或利福霉素類抗結(jié)核藥品的影響，可按常規(guī)劑量使用。(4)吡嗪酰胺和丙硫異煙胺未見與降糖藥品間相互作用的有關(guān)報道。(5)氟喹諾酮類藥品可引起血糖代謝紊亂，與降糖藥合用時，氟喹諾酮類藥品有誘發(fā)低血糖的風(fēng)險，建議增加血糖監(jiān)測頻率，及時調(diào)整降糖藥品的劑量。

2.藥品不良反應(yīng)疊加：異煙肼和糖尿病都會引起周圍神經(jīng)病變，建議抗結(jié)核藥品治療同時加用維生素B6治療；乙胺丁醇和糖尿病都會引起視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變；二甲雙胍和抗結(jié)核藥品都會引起胃腸道反應(yīng)。鏈霉素和阿米卡星等具有腎毒性，而糖尿病可能存在糖尿病腎臟病，如果臨床治療須使用上述抗結(jié)核藥品，要依據(jù)腎功能降低情況而酌情減量，并密切監(jiān)測腎功能及尿常規(guī)的變化等。

3.患者服藥依從性降低：結(jié)核病與糖尿病共病的癥狀、用藥種類多和藥品不良反應(yīng)的疊加，以及患者血糖的管理等因素都會給患者服藥依從性帶來不利影響。應(yīng)當(dāng)培訓(xùn)專職醫(yī)療團隊，加強患者的健康教育，全療程實現(xiàn)直接面視下督導(dǎo)治療(DOT)，以增加患者的依從性，提高結(jié)核病與糖尿病共病患者的治療效果。

表2 利福平與常用降糖藥物之間的相互作用

(六)結(jié)核病與糖尿病共病的營養(yǎng)治療

營養(yǎng)治療是結(jié)核病與糖尿病共病治療的基礎(chǔ)，合理的營養(yǎng)供給是影響疾病進程和預(yù)后的重要治療措施。在合理控制總熱量的前提下，適當(dāng)調(diào)整蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物三大營養(yǎng)素的含量，做到營養(yǎng)均衡，既滿足結(jié)核病的營養(yǎng)需要，又要使血糖控制在較為理想的范圍之內(nèi)，是這類患者營養(yǎng)治療要達到的目的。

1.結(jié)核病與糖尿病共病患者的體質(zhì)量管理：流行病學(xué)證據(jù)表明，營養(yǎng)不良是發(fā)生結(jié)核病的危險因素之一[50]。在對22個結(jié)核病高負擔(dān)國家的研究中，營養(yǎng)不良的人群(BMI 低于16.0)與營養(yǎng)正常的人群(BMI為18.5～23.9)相比，營養(yǎng)不良的人群患結(jié)核病的相對風(fēng)險的OR(95%CI)值為“3.2(3.1～3.3)”。然而，超體質(zhì)量或肥胖增加罹患T2DM的風(fēng)險，也與糖尿病相關(guān)的死亡率有關(guān)。薈萃分析與前瞻性隊列研究表明，超體質(zhì)量人群患T2DM的風(fēng)險幾乎是正常體質(zhì)量人群的3倍，肥胖者的風(fēng)險是后者的7倍以上[36]。因此結(jié)核病與糖尿病共病患者應(yīng)避免消瘦和肥胖，將體質(zhì)量控制在正常范圍。建議結(jié)核病與糖尿病共病患者保持正常的體質(zhì)量范圍(BMI：18.5～23.9)。且每個月都要監(jiān)測患者的體質(zhì)量，建議在體質(zhì)量發(fā)生變化時及時調(diào)整抗結(jié)核藥品的劑量。

2.結(jié)核病與糖尿病共病患者的營養(yǎng)攝入：由于結(jié)核病本身會消耗大量能量，故建議結(jié)核病與糖尿病共病患者每日攝入能量應(yīng)該較普通糖尿病患者多10%～20%[51]。碳水化合物占總能量的50%～65%或不超過300 g/d，蛋白質(zhì)占總能量的15%～20%，脂肪占總能量的20%～30%。在給予糖尿病患者營養(yǎng)治療的過程中，常會引起血糖升高，因此對存在營養(yǎng)不良的結(jié)核病與糖尿病共病患者，可選擇糖尿病專用的腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，以保證營養(yǎng)攝入和維持血糖穩(wěn)定。腸外營養(yǎng)治療時應(yīng)使用胰島素泵單獨輸注，起始以補液成分中每克葡萄糖0.1 U胰島素的比例加入，并根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素用量。

3.結(jié)核病與糖尿病共病患者的維生素、礦物質(zhì)、微量元素攝入：結(jié)核病會消耗大量維生素B和維生素C，雙胍類降糖藥也會減少維生素B12的吸收，這些因素均會導(dǎo)致患者體內(nèi)缺乏維生素，故膳食中應(yīng)添加富含維生素的食物?！吨袊悄虿♂t(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南(2013)》[52]建議補充B族維生素，可改善糖尿病神經(jīng)病變。甲鈷胺為維生素B12的衍生物，常用于糖尿病神經(jīng)病變的治療，長期應(yīng)用對糖尿病大血管并發(fā)癥亦有一定效果。此外，除補充維生素外尚需補充礦物質(zhì)、微量元素。對于結(jié)核病與糖尿病共病患者，如微量營養(yǎng)素攝入不足或需求增加，可攝入0.5～1.5倍推薦攝入量的復(fù)合微量元素膳食補充劑[51]。

4.定期接受個體化營養(yǎng)指導(dǎo)：個體化營養(yǎng)指導(dǎo)是結(jié)核病與糖尿病共病患者自我管理教育的重要內(nèi)容之一。個體化營養(yǎng)指導(dǎo)的實施應(yīng)包括：個體化膳食和營養(yǎng)狀況評估；個體化營養(yǎng)咨詢、營養(yǎng)處方的制訂；適度的咨詢、隨訪頻率等[52-53]。

六、結(jié)核病與糖尿病共病的管理

結(jié)核病和糖尿病都屬于慢性疾病，且相互影響，治療結(jié)核病與糖尿病共病患者時必須堅持兩病兼治、兩病兼管的原則。應(yīng)對所有納入治療的結(jié)核病與糖尿病共病患者進行規(guī)范化的治療管理，同時開展以患者為中心的關(guān)懷服務(wù)。

(一)結(jié)核病管理

結(jié)核病管理內(nèi)容應(yīng)包括[54]：(1)開展治療前的健康教育，內(nèi)容應(yīng)包括抗結(jié)核藥品的服用和貯存方法、常見不良反應(yīng)和處理、堅持服藥和隨訪復(fù)查的重要性、在家庭內(nèi)和公共場合中的感染控制措施等。(2)確定管理方式，根據(jù)當(dāng)?shù)氐膶嶋H情況和患者的接受度及意愿，可采取醫(yī)務(wù)人員管理、家庭成員管理和志愿者管理，也可選用智能工具(如電子藥盒、手機微信)進行輔助管理。在可能的情況下，首選醫(yī)務(wù)人員管理；采用智能工具時，應(yīng)對患者進行智能工具使用的培訓(xùn)。(3)開展患者區(qū)分管理方式，對住院患者采取醫(yī)務(wù)人員管理的方式，對出院患者和不需住院的門診患者，基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)人員要在72 h內(nèi)進行第一次入戶隨訪；由與患者共同確定的督導(dǎo)服藥人員進行直接面視下的督導(dǎo)服藥或采用智能工具提醒服藥，并記錄服藥情況和督促患者復(fù)診；定點醫(yī)療機構(gòu)對患者進行復(fù)診時，要評估其服藥依從性和心理及社會支持情況、了解其有無不良反應(yīng)并及時采取措施、完成臨床評估和檢查并做好記錄；按照不同的管理方式，基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)人員對患者在治療過程中進行不同頻度的隨訪評估，以及治療結(jié)束時的結(jié)案評估。

(二)糖尿病管理

1.血糖控制目標：最佳的血糖控制可以改善結(jié)核病的治療效果，并預(yù)防許多與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥。糖尿病患者的血糖控制目標通常是HbA1c<7.0%。但由于結(jié)核病治療期間，尤其是治療開始后2個月，存在應(yīng)激性高血糖或嚴重高血糖和資源利用有限的情況，HbA1c<7.0%的目標可能很難實現(xiàn)；由于缺乏血糖控制水平與抗結(jié)核藥品治療療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故本共識參照既往標準，建議對結(jié)核病與糖尿病共病患者設(shè)定個體化的血糖控制目標(表3)。

2.血糖監(jiān)測：血糖監(jiān)測是糖尿病管理中的重要組成部分，血糖監(jiān)測方式包括快速血糖監(jiān)測、靜脈血糖監(jiān)測、HbA1c及GA測定，以及持續(xù)葡萄糖監(jiān)測[37, 56]。優(yōu)先推薦快速血糖監(jiān)測評估血糖控制水平，血糖監(jiān)測頻率根據(jù)糖尿病與結(jié)核病的嚴重程度決定：(1)因糖尿病急性并發(fā)癥或結(jié)核病病情危重而住院治療者，應(yīng)每天進行快速血糖監(jiān)測4～7次。(2)使用口服降糖藥者，可每周空腹或餐后2 h進行快速血糖監(jiān)測2～4 次。(3)使用胰島素治療者，通過監(jiān)測空腹血糖來調(diào)整睡前胰島素或晚餐前胰島素劑量；通過監(jiān)測晚餐前血糖來調(diào)整早餐前胰島素劑量?？崭寡沁_標后，注意監(jiān)測餐后血糖，以優(yōu)化治療方案。(4)GA 反映檢測前2～3周的平均血糖水平，結(jié)核病治療開始后2個月可每2～3周檢測1次GA，以評價患者短期糖代謝控制情況。(5)HbA1c是反映近3個月血糖控制的平均水平，是血糖控制的金標準，降糖治療之初每3個月檢測1次，血糖達標后可每6個月檢測1次。(6)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(動態(tài)血糖監(jiān)測)可提供連續(xù)的全面的全天血糖信息，建議在血糖控制不達標者中佩戴該儀器。

表3 結(jié)核病與糖尿病共病患者結(jié)核病治療期間及非結(jié)核病治療期間的血糖控制目標

3.低血糖處理：對非糖尿病患者來說，低血糖癥的診斷標準為血糖<2.8 mmol/L。而接受藥品治療的糖尿病患者只要血糖水平≤3.9 mmol/L就屬于低血糖范疇。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會指南中對低血糖的分級標準[57]，低血糖可分為以下三級。Ⅰ級低血糖：血糖<3.9 mmol/L且≥3.0 mmol/L；Ⅱ級低血糖：血糖<3.0 mmol/L；Ⅲ級低血糖：沒有特定血糖界限，伴有意識和(或)軀體改變的嚴重事件，需要他人幫助的低血糖。低血糖分級對于患者的風(fēng)險管理十分重要。單獨使用二甲雙胍不導(dǎo)致低血糖，但二甲雙胍與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時可增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險。格列美脲與異煙肼時可導(dǎo)致格列美脲濃度增加和增加低血糖風(fēng)險?？固悄虿∷幤放c氟喹諾酮聯(lián)用可以導(dǎo)致血糖改變，增加低血糖或高血糖風(fēng)險。發(fā)生低血糖時，參照《中國2型糖尿病防治指南》(2017年版)提供的低血糖診治流程處理[37]。如低血糖已糾正，查明發(fā)生低血糖的原因，調(diào)整用藥。注意低血糖誘發(fā)的心腦血管疾病及加強糖尿病教育。

4.高血糖危象處理：(1)如高血糖伴有血清酮體升高或尿酮體陽性，考慮診斷糖尿病酮癥或者糖尿病酮癥酸中毒，相關(guān)診斷標準及治療措施見《中國血糖監(jiān)測監(jiān)床應(yīng)用指南(2015年版)》[56]。(2)若血糖≥33.3 mmol/L，應(yīng)高度警惕是否存在高血糖高滲狀態(tài)(HHS)，相關(guān)診斷及治療措施見《中國高血糖危象診斷與治療指南》[58]。

5.心血管風(fēng)險因素的管理[6]：(1)吸煙。將同時影響結(jié)核病治療結(jié)局與增加心血管風(fēng)險，務(wù)必戒煙。(2)肥胖。由于結(jié)核病治療后體質(zhì)量會增加(不超過10%)，需要通過飲食與運動維持BMI在正常范圍(18.5～23.9)。(3)酒精攝入。抗結(jié)核藥品治療基礎(chǔ)上攝入酒精將增加肝功能異常風(fēng)險，結(jié)核病治療過程中要避免酒精攝入。(4)高血壓。利福霉素類藥品可降低部分降壓藥的療效，如鈣通道阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，與噻嗪類利尿藥無交叉反應(yīng)。并發(fā)高血壓患者，需使用降壓藥品治療，使血壓<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。(5)高血脂。利福霉素類藥品可降低大部分他汀類藥品的療效，對有心血管疾病的患者或年齡>40歲的高血脂患者，需使用他汀類降脂藥，使低密度脂蛋白(LDL)<2.6 mmol/L。(6)心血管疾病。包括患者曾經(jīng)患過的心肌梗死、卒中及外周動脈疾病等。繼續(xù)給予阿司匹林80～100 mg/次，1次/d;辛伐他汀 20～40 mg/次，1次/d； 或者普伐他汀40～80 mg/次，1次/d。同時要警惕結(jié)核病患者咯血等出血風(fēng)險。

七、結(jié)語

結(jié)核病與糖尿病共病患者的預(yù)后欠佳。與無糖尿病的結(jié)核病患者相比，具有更高的治療失敗率、復(fù)發(fā)率和死亡率。有研究顯示，結(jié)核病與糖尿病共病患者的死亡率、治療失敗率和復(fù)發(fā)率分別為無糖尿病患者的6倍、2.5倍和3.89倍[59]。因此，需要高度重視結(jié)核病與糖尿病共病患者的治療管理。然而，目前我國結(jié)核病與糖尿病共病患者的治療管理仍缺乏更多的臨床研究資料，未來應(yīng)進行前瞻性臨床試驗和大型隊列研究，以獲取更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為制訂我國結(jié)核病與糖尿病共病患者的治療管理策略提供重要的指導(dǎo)與參考。

最終參加討論與撰寫本共識的主要單位和專家(排名不分先后)：100710 北京，中國防癆協(xié)會(劉劍君、成詩明)；102206 北京，中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心重點人群防治部(成君)；350008 福建省福州肺科醫(yī)院結(jié)核科(陳曉紅)；100015 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院(陳效友)；101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科(初乃惠)；518112 深圳，國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 深圳市第三人民醫(yī)院(劉磊、王召欽、王仲元、鄧國防、吳嘉、謝雯霓、陳廣斌、曾劍鋒、張培澤、付亮、唐芳)；200433 同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科(沙巍、范琳、孫雯雯)；410011 長沙，國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院(周智廣、李霞、羅說明)；100005 國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會結(jié)核部(林巖)；330046 南昌，江西省胸科醫(yī)院(宗佩蘭)； 545005 柳州，廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院(劉愛梅)；410013 長沙，湖南省胸科醫(yī)院(唐細良、楊坤云)；510630 廣州，廣東省結(jié)核病控制中心(周琳、吳惠忠、陳亮、陳瑜暉、賴曉宇)；100035 北京，《中國防癆雜志》期刊社(薛愛華)； 211131 南京市第二醫(yī)院結(jié)核三科(曾誼)；430030 武漢市肺科醫(yī)院結(jié)核科(袁保東)，呼吸科(楊澄清)；550004 貴陽市公共衛(wèi)生救治中心(劉建西、蔡翠)；730000 蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心 建議等級評估、制定和評價(GRADE)國際工作組中國中心(陳耀龍)；518035 深圳市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(閻徳文)；100091 北京，解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心全軍結(jié)核病研究所(吳雪瓊)