張海智，林丹霞，曾 德

(汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院，廣東 汕頭 515041)

乳腺癌是影響女性健康的最常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率處于女性惡性腫瘤的第1位[1]，雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的70%，內(nèi)分泌治療是這部分患者重要的治療手段，然而盡管接受了有效的內(nèi)分泌治療及靶向治療，一半的患者最終會出現(xiàn)局部復發(fā)或不可治愈的遠處轉移。近年來，研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體α基因(estrogen receptor 1，ESR1)突變是導致內(nèi)分泌治療耐藥最常見的原因，ESR1突變將引起ER活性的提高和ER表達的上調(diào)，甚至可以產(chǎn)生不依賴雌激素的自發(fā)活性。對于采用多線內(nèi)分泌治療，尤其是既往使用芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)后疾病發(fā)生進展的患者，ESR1突變率明顯上升。接受內(nèi)分泌治療后，15%～30%的乳腺癌患者會出現(xiàn)ESR1配體結合區(qū)域的突變，其中，以D538G及Y537S位點突變最為常見[2]。ESR1突變將縮短后續(xù)使用AI類藥物治療患者的無進展生存期(progression free survival，PFS)，產(chǎn)生內(nèi)分泌治療耐藥[3]。本文對ESR1基因突變與ER陽性晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥的相關性研究及治療進展進行綜述。

1 ESR1基因突變與ER陽性晚期乳腺癌的關系

ER是一種配體依賴性轉錄因子，當雌二醇與其配體結合區(qū)域結合時，可導致ER發(fā)生構象變化，從而募集共調(diào)節(jié)蛋白來調(diào)節(jié)基因轉錄，促進腫瘤細胞的生長、增殖和存活[4]。Najim等[3]通過薈萃分析評估AI、他莫昔芬和氟維司群對激素敏感性晚期乳腺癌ESR1基因突變的影響，共2 632例患者，結果發(fā)現(xiàn)ESR1基因突變的總發(fā)生率為24%。D538G是最常見的突變位點。接受和未接受AI治療患者間ESR1基因突變發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義(P≤0.001)，而接受他莫昔芬或氟維司群治療的140例患者中僅有4例發(fā)生ESR1基因突變。Li等[5]利用循環(huán)腫瘤DNA監(jiān)測經(jīng)AI治療后ER陽性晚期乳腺癌ESR1基因突變，發(fā)現(xiàn)ESR1突變發(fā)生率為17.8%，ESR1基因的熱點突變?yōu)閅537S、Y537N、D538G、E380Q，罕見突變?yōu)長345SfsX7、24fs，G344delinsGC。少數(shù)患者在治療過程中出現(xiàn)了多個ESR1突變位點(Y537N/Y537S/D538G，L345SfsX7/24fs/E380Q)。BOLERO-2臨床試驗的二次分析結果發(fā)現(xiàn)541例可評估患者中，156例(28.8%)發(fā)生ESR1突變(D538G和/或Y537S)，30例(19.2%)為雙突變，ESR1野生型患者的中位總生存期(overall survival，OS)為32.1個月(95%CI：28.09～36.40個月)，D538G、Y537S突變患者的中位OS分別為25.99個月(95%CI：19.19～32.36個月)、19.98個月(95%CI：13.01～29.31個月)，雙突變型患者的中位OS為15.15個月(95%CI：10.87～27.43個月)[6]。一項單中心回顧性研究用微滴式數(shù)字PCR檢測42例AI輔助治療后出現(xiàn)復發(fā)的乳腺癌患者血漿樣品中的ESR1突變(D538G，Y537S/N/C)，AI輔助治療時間為60(41～85)個月，AI輔助治療結束時未檢測到循環(huán)ESR1突變。初次復發(fā)時，有5.3%(2/38)的患者檢測到循環(huán)ESR1突變。晚期一線治療時，接受AI治療的患者中有33%(7/21)檢測到循環(huán)ESR1突變，而接受化療的患者則未檢測到ESR1突變(0/10)[7]。Zhang等[8]對1 530例經(jīng)AI治療后進展的ER陽性晚期乳腺癌患者血漿ESR1基因突變情況進行薈萃分析，結果表明ER陽性晚期乳腺癌患者血漿ESR1基因突變率為28.08%，ESR1基因突變患者的PFS、OS均明顯縮短，其中以D538G突變與PFS相關，而Y537S突變與PFS不相關。上述研究表明，ESR1基因突變絕大多數(shù)是ER陽性晚期乳腺癌AI治療耐藥后引起的，基于AI輔助治療結束時循環(huán)ESR1突變檢測在臨床上無意義，循環(huán)ESR1突變可在輔助治療后首次復發(fā)時進行評估，以指導治療，不同位點突變對于預后的評估還存在爭議，不同位點突變對治療的反應也不同。

2 ESR1基因突變ER陽性晚期乳腺癌的治療

綜合上述文獻報道，ESR1基因突變與乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥相關，整體上提示不良預后，治療過程中ESR1基因突變頻率的增加可能提示疾病進展。對于ESR1基因突變患者的治療，也值得進一步探討。

Li等[5-6]的研究均提示ESR1突變ER陽性轉移性乳腺癌患者經(jīng)依維莫司治療能獲得更好的PFS。BOLERO-2臨床試驗的二次分析提示依西美坦聯(lián)合依維莫司治療組ESR1(D538G)突變型和野生型患者具有相似的PFS[6]。O'Leary等[9]用微滴式數(shù)字PCR檢測PALOMA-3臨床研究患者循環(huán)腫瘤DNA發(fā)現(xiàn)，ESR1突變比例為25.3%(91/360)，ESR1突變患者和野生型患者用氟維司群聯(lián)合帕博西尼治療較單用氟維司群治療明顯獲益，Y537S突變患者對單用氟維司群或氟維司群聯(lián)合帕博西尼治療均不敏感。PADA-1研究提示大多數(shù)(78%)基線ESR1突變的乳腺癌患者經(jīng)帕博西尼+AI治療后5個月內(nèi)轉為陰性，提示帕博西尼可能有清除ESR1突變的作用。ESR1突變中位清除時間為34 d，并且隨著治療時間的延長，56%的患者會再次檢測到ESR1的突變。對于基線ESR1突變的乳腺癌患者使用AI+帕博西尼后4周內(nèi)未能轉陰者其PFS明顯縮短(7.4個月vs 24.1個月)。該研究提示ESR1突變是經(jīng)AI治療后部分乳腺癌患者獲得性耐藥的主要機制，對于基線ESR1突變的乳腺癌患者而言，ESR1突變可能是這部分患者使用AI+帕博西尼治療效果不佳的原因[10]。

新型口服且更有效的選擇性雌激素受體降解劑(selective estrogen receptor degrader，SERD)的發(fā)展將為靶向及內(nèi)分泌治療后耐藥的ESR1突變患者提供更有效的治療。臨床前研究已經(jīng)顯示了新型SERD的有效性。Elacestrant(RAD1901)是一種選擇性、口服活性的ER降解劑，在具有ESR1突變的乳腺癌細胞異種移植模型中，無論是單一用藥還是與帕博西尼聯(lián)合使用，RAD1901均具有顯著的抗腫瘤活性[11]。RAD1901在多種對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥的ER陽性乳腺癌細胞異種移植模型中，無論ESR1野生型或突變型，均表現(xiàn)出抗腫瘤活性[12]。在一項1期臨床試驗中，RAD1901治療50例經(jīng)多線治療的ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者，總緩解率為19.4%，中位PFS為4.5個月，既往接受過中位三線抗腫瘤治療的患者中，52%接受過CDK4/6抑制劑治療，50%接受了氟維司群治療，51%存在ESR1突變[13]。GDC-9545也是一種口服SERD，臨床前研究提示其對ESR1突變的ER陽性乳腺癌具有抗腫瘤活性，并顯示出可接受的毒性反應[14]。AZD9496是一種口服的ERα小分子抑制劑，也是ERα的選擇性拮抗劑及降解劑。Hamilton等[15]報道了AZD9496治療ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌的安全性、耐受性、藥代動力學特征以及初步的抗腫瘤活性，共有45例經(jīng)多線治療的患者接受AZD9496治療，分為劑量遞增隊列和劑量拓展隊列，3例患者出現(xiàn)劑量限制毒性：150 mg，2次/d(肝功能異常)；400 mg，2次/d(腹瀉及肝功能檢測異常)；600 mg，2次/d(腹瀉)，所有的毒性均可逆，未達到最大耐受劑量。1例患者觀察到客觀緩解，腫瘤標志物Ca153也出現(xiàn)下降。4例患者病情穩(wěn)定持續(xù)12個月。結果提示AZD9496耐受性及安全性良好，在接受過治療的ER陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者中具有延長疾病穩(wěn)定時間的作用。H3B-6545是一種ERα的共價拮抗劑，臨床前研究提示，對ESR1突變型或野生型的細胞的動物模型均有抑制作用，與CDK4/6抑制劑或mTOR抑制劑聯(lián)用的效果更好[16]。Andreano等[17]的研究表明選擇性ER調(diào)節(jié)劑拉索昔芬不受ESR1突變的影響，可用于治療帶有ESR1突變的ER陽性晚期乳腺癌患者。

Williams等[18]研究顯示，經(jīng)AI治療的晚期乳腺癌出現(xiàn)ESR1突變患者轉移灶的調(diào)節(jié)性T細胞、輔助性T細胞、總的巨噬細胞、PD-L1陽性免疫抑制的巨噬細胞明顯高于野生型ESR1患者，檢測CRISPR Cas9編輯的ER(D538G，Y537S或野生型)乳腺癌細胞和攜帶突變或野生型ESR1的乳腺癌細胞的異種移植模型提示：雄激素受體和殼多糖酶3樣蛋白1在突變型ER細胞中明顯升高，靶向這兩個蛋白削弱了ER突變腫瘤細胞的活性。提示經(jīng)AI治療的晚期乳腺癌出現(xiàn)ESR1突變的患者，在用氟維司群或其他SERD治療基礎上，加上雄激素受體、CHI3L1抑制劑和免疫治療的未來可期。

3 總結與展望

ER陽性晚期乳腺癌患者經(jīng)AI治療后的耐藥與ESR1基因突變存在明顯的相關性，近年來已成為研究熱點。本文綜述了ESR1基因突變與ER陽性晚期乳腺癌的關系和出現(xiàn)ESR1基因突變后的臨床策略，提示ER陽性晚期乳腺癌患者經(jīng)AI治療后耐藥行ESR1檢測的必要性，并為后續(xù)的治療提供指導，同時也期待精確到ESR1基因各個位點的突變的功能學研究及臨床相關數(shù)據(jù)，這些將進一步揭示ESR1基因突變的產(chǎn)生機制及其與內(nèi)分泌治療的關系，有助于尋找內(nèi)分泌治療耐藥的解決方案。