李淳一，黃新恩，王平

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南京 210009

結(jié)直腸癌（CRC）是最常見的胃腸道惡性腫瘤之一，5年生存率約為64%，但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）5年生存率降至12%。由于臨床癥狀隱匿，CRC被發(fā)現(xiàn)時(shí)約有15%伴隨肝轉(zhuǎn)移。手術(shù)和放化療是CRC患者重要的傳統(tǒng)治療方式，但均有局限性。隨著分子生物學(xué)和基因分型的飛速發(fā)展和深入研究，腫瘤靶向治療已經(jīng)從分子水平逐漸走向基因水平，并取得令人欣喜的療效。新型靶向藥物通過作用于特定基因位點(diǎn)，阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，具有安全、有效、方便的優(yōu)勢(shì)。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的結(jié)腸癌的分子靶點(diǎn)包括表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、v-raf鼠類肉瘤病毒癌基因同源體B1（BRAF）、鼠類肉瘤病毒癌基因（K-Ras）、程序性死亡受體1（PD-1）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、受體酪氨酸激酶（RPTKs）等，靶向治療包括抗體藥物、小分子靶向藥物、融合蛋白、免疫治療?，F(xiàn)對(duì)CRC的相關(guān)分子靶點(diǎn)及靶向治療研究最新進(jìn)展綜述如下。

1 EGFR及其相關(guān)途徑的靶向治療

EGFR是一種廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，為原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物。EGFR具有配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶（TK）活性，可激活下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括MAPK（RAS/RAF/MEK/ERK）、PI3K/AKT和JAK/STAT3通路，以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活和遷移，在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化中發(fā)揮重要作用。靶向EGFR及其通路下游位點(diǎn)如MEK、RAF成為CRC治療的新策略。目前，CRC的EGFR及其相關(guān)途徑的靶向治療可分為單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），單克隆抗體如抗EGFR單克隆抗體西妥昔單抗和帕尼單抗，抗HER2單克隆抗體帕妥珠單抗和曲妥珠單抗，胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF1R）抑制劑達(dá)洛珠單抗等；TKIs如BRAF抑制劑維莫非尼、達(dá)拉非尼、恩考芬尼，MEK抑制劑曲美替尼、考比替尼、比米替尼、Selumetinib，HER2抑制劑拉帕替尼（雙重靶向EGFR和HER2）等。

1.1 針對(duì)EGFR的靶向治療

1.1.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗作為一種人/鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，能夠與腫瘤細(xì)胞表面的EGFR結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGFR信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。大量研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長(zhǎng)晚期CRC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），提高其客觀緩解率（ORR），已被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（EMSO）等推薦為mCRC患者的一線治療方案。由于RAS是磷酸化EGFR的下游通道，在RAS基因發(fā)生突變的同時(shí)西妥昔單抗也對(duì)EGFR失去調(diào)控作用。因此，進(jìn)行西妥昔單抗治療前需要進(jìn)行RAS基因檢測(cè)，只有RAS基因野生型的CRC患者才能從西妥昔單抗治療中獲益。還有研究得出，相比于右半CRC，西妥昔單抗對(duì)左半CRC患者療效更好。2019年NCCN指南指出，西妥昔單抗或帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI方案可用于KRAS/NRAS/BRAF基因野生型的左半CRC患者。

1.1.2 帕尼單抗 帕尼單抗屬于第一個(gè)全人源化的IgG2 EGFR高親和性單克隆抗體，其作用機(jī)制與西妥昔單抗類似，能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移及凋亡。2020年NCCN指南推薦，帕尼單抗或西妥昔單抗用于治療BRAF V600E突變的CRC患者［1］。德國(guó)的一項(xiàng)VOLFI研究顯示，相比單純FOLFOXIRI方案，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗治療RAS野生型mCRC患者的ORR顯著提高（87.3%vs60.6%），OS由29.8個(gè)月提高到35.7個(gè)月［2］。

1.2 針對(duì)EGFR相關(guān)途徑的靶向治療

1.2.1 APK信號(hào)通路中的蛋白 BRAF、RAS、MEK均為MAPK信號(hào)通路中的蛋白，EGFR激活后的下游通路，同樣可以作為CRC靶向治療靶點(diǎn)的生物標(biāo)志物。BRAF在結(jié)腸癌中的突變率為4.7%～14.8%，K-Ras突變率為30%～50%，且容易引起EGFR抑制劑耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用選擇性MEK抑制劑或BRAF抑制劑并沒有改善mCRC患者的療效，而BRAF抑制劑和上游途徑抑制劑的組合在腫瘤生長(zhǎng)控制方面優(yōu)于單獨(dú)的BRAF抑制劑。維莫非尼是一種高選擇性BRAFV600抑制劑，可用來治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。單藥維莫非尼治療BRAF突變的mCRC患者，初步Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果并未顯示出臨床意義。但是，將維莫非尼與伊立替康（IRI）和西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用于BRAF突變型CRC患者的研究觀察到了有希望的生存結(jié)果和應(yīng)答率［3］。在一項(xiàng)聯(lián)合使用BRAF抑制劑恩考芬尼和西妥昔單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，與歷史數(shù)據(jù)相比，PFS和OS均有所改善。比米替尼聯(lián)合FOLFOX方案的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中5例（31.3%）mCRC患者PFS可達(dá)到5個(gè)月，62.5%可達(dá)到2個(gè)月。在BRAF V600E突變mCRC患者中，BRAF抑制劑達(dá)拉非尼+MEK抑制劑曲美替尼+帕尼單抗組成的三聯(lián)療法的應(yīng)答率為21%，高于達(dá)拉非尼+帕尼單抗（10%）或曲美替尼+帕尼單抗（0%）［4］。正在進(jìn)行的BEACON研究報(bào)告了類似的結(jié)果，BRAF慢性mCRC患者接受恩考芬尼、MEK抑制劑比米替尼和西妥昔單抗三聯(lián)療法耐受性良好，并超過了BRAF抑制劑先前的療效結(jié)果（OS：9.0個(gè)月vs5.4個(gè)月，HR=0.52，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：26%vs2%）［5］。鑒于以上研究，NCCN推薦BRAF V600E突變mCRC的二線或三線方案包括EGFR抑制劑聯(lián)合維莫非尼+IRI或達(dá)拉非尼+曲美替尼或恩考芬尼+比米替尼。

1.2.2 替代途徑的蛋白 替代途徑的代償性激活，如IGF1R、JAK/STAT、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（CMET）、VEGF和HER2，是獲得性EGFR耐藥的原因。與EGFR相似，IGF1R由IGF1或2結(jié)合，可能激活RAS/RAF和PI3K/AKT信號(hào)。在接受西妥昔單抗治療的CRC患者中，與IGF1R未激活的患者相比，IGF1R激活增加應(yīng)答率明顯降低（22%vs65%）。因此，引入IGF1R抑制劑和EGFR阻滯劑可能是一個(gè)實(shí)用的解決方案。一項(xiàng)將IGF1R抑制劑達(dá)洛珠單抗與西妥昔單抗聯(lián)合進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，IGF1R陽性CRC患者的PFS和OS改善情況良好［6］。在結(jié)腸癌患者中，1%～6%的患者HER2高表達(dá)。HER2的作用與EGFR相似，它們共享許多下游途徑，如RAS/RAF/MEK和PI3K/AKT信號(hào)通路。以往研究結(jié)腸癌患者使用單一的HER2靶向藥物，無論有無化療，均因患者反應(yīng)率低或患者生存獲益不顯著而被提前終止。相比之下，雙靶向HER2治療在臨床前研究中被認(rèn)為是有希望的。在Ⅱ期MyPathway臨床試驗(yàn)中，使用傳統(tǒng)HER2抑制劑曲妥珠單抗和HER2二聚化抑制劑帕妥珠單抗的雙重治療幫助HER2擴(kuò)增的mCRC患者獲得了32%的總反應(yīng)率、2.9個(gè)月的PFS和11.5個(gè)月的OS，RAS野生型CRC患者療效更好（PFS：5.3個(gè)月，OS：14個(gè)月）［7］。在HERACLESⅡ期臨床試驗(yàn)中，研究了曲妥珠單抗和拉帕替尼對(duì)mCRC的另一種雙重抗HER2藥物組合，總有效率為30%，PFS為21周，OS為46周［8］。此外，這種組合能夠克服對(duì)帕妥珠單抗和曲妥珠單抗雙重治療的耐藥性［9］?？傊笻ER2治療可能為抗EGFR耐藥的CRC患者提供了新的選擇。2019 V2版NCCN指南指出，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2擴(kuò)增陽性mCRC患者，可采用抗HER2治療（曲妥珠單抗+拉帕替尼或帕妥珠單抗）。

2 VEGF抑制劑

新生血管為癌癥細(xì)胞提供了必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是腫瘤惡性生長(zhǎng)的必要條件。VEGF目前成為抗腫瘤治療的另一個(gè)重要靶點(diǎn)，VEGF抑制劑可通過阻斷為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供應(yīng)的新生血管達(dá)到抗癌目的。應(yīng)用于CRC治療的VEGF抑制劑主要包括：①VEGF中和性抗體，如重組人源性VEGF單抗貝伐珠單抗；②阻斷VEGF及其受體VEGFR，如雷莫蘆單抗；③VEGFR-TKIs，可靶向腫瘤血管生成并主要作用于VEGF或其受體。其可分為兩類：一類為選擇性VEGFR-TKIs，如阿柏西普、阿西替尼、阿帕替尼、呋喹替尼等；另一類為非特異性VEGFR-TKIs，可抑制多個(gè)酪氨酸激酶靶點(diǎn)，如瑞戈非尼、法米替、安羅替尼等。另有許多新的VEGF抑制劑如西地尼布、尼達(dá)尼布、索拉非尼、Vanuci‐zumab等目前正在進(jìn)行結(jié)腸癌安全性及療效評(píng)估的臨床試驗(yàn)。

2.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗通過特異性結(jié)合VEGFR，阻斷腫瘤血管的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)；2004年被FDA批準(zhǔn)上市，目前已成為應(yīng)用最廣泛的抗血管生成藥物之一。2020年NCCN指南提出，貝伐珠單抗聯(lián)合化療是目前BRAF突變型mCRC的一線治療模式，對(duì)于身體情況良好者而言，貝伐珠單抗聯(lián)合三藥FOLFOXIRI是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。雖然，目前西妥昔單抗和貝伐珠單抗在CRC靶向治療上均得到廣泛應(yīng)用，但NCCN強(qiáng)烈建議CRC患者不要同時(shí)使用EGFR和VEGFR兩種靶向藥物。

2.2 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗作為一種重組IgG1型單克隆抗體，其作用靶點(diǎn)為VEGFR2，可阻斷VEGF與受體的結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。在一項(xiàng)CRC多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，雷莫蘆單抗表現(xiàn)出與貝伐珠單抗相同的ORR，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2015年，雷莫蘆單抗被FDA批準(zhǔn)用于CRC的二線治療。2017年NCCN指南指出，F(xiàn)OLFIRI+雷莫蘆單抗對(duì)未使用過FOLFIRI的CRC患者有效。

2.3 阿柏西普 阿柏西普是由VEGFR-1、VEGFR-2與IgG1融合而成的一種重組人融合蛋白，與VEG‐FRA、VEGFRB具有高度親和力，抑制內(nèi)源性配體與之結(jié)合，從而減少腫瘤新生血管的生成以及降低血管通透性，造成腫瘤細(xì)胞的凋亡。此外，研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普還具有調(diào)節(jié)腫瘤免疫功能。目前，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了阿柏西普在晚期CRC患者中的療效和安全性［10-11］。阿柏西普也被FDA批準(zhǔn)與FOLFIRI聯(lián)合治療，用于在使用含奧沙利鉑治療的方案期間或之后疾病進(jìn)展的mCRC患者。童秀萍等［12］對(duì)阿柏西普治療mCRC的療效與安全性進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)阿柏西普聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI方案治療mCRC較FOLFOX4/FOLFIRI治療mCRC的效果好且安全性較高。

2.4 阿西替尼 阿西替尼一種VEGFR抑制劑，能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)乳腺癌、CRC等多種癌組織的新生血管具有抑制作用，可延長(zhǎng)晚期腎細(xì)胞癌癥患者的OS。WANG等［13］研究發(fā)現(xiàn)，阿西替尼和ABT263的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)K-Ras突變的CRC細(xì)胞具有協(xié)同作用，可通過增強(qiáng)細(xì)胞凋亡來抑制癌細(xì)胞的體外和體內(nèi)生長(zhǎng)。目前，阿西替尼治療mCRC的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)NCT 01490866和NCT 00615056正在進(jìn)行中。

2.5 阿帕替尼 阿帕替尼是一種高選擇性的小分子TKIs，可通過抑制VEGFR2阻斷多條信號(hào)通路，靶向抑制腫瘤血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，在多種實(shí)體瘤中表現(xiàn)出抗癌活性。2014年該藥在我國(guó)批準(zhǔn)上市，用于晚期胃癌、胃—食管結(jié)合部腺癌的三線及以上治療。阿帕替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)療法后疾病進(jìn)展的晚期難治性CRC患者的中位OS達(dá)7.9個(gè)月，PFS達(dá)3.9個(gè)月［14］。研究發(fā)現(xiàn)，接受阿帕替尼治療的36例晚期CRC患者的PFS為3.82個(gè)月，ORR為13.9%，疾病控制率（DCR）83.3%，其中69.4%的患者疾病穩(wěn)定、13.9%達(dá)到部分緩解，16.7%達(dá)到疾病進(jìn)展［15］，提示阿帕替尼可能為晚期CRC患者帶來令人鼓舞的療效。

2.6 呋喹替尼 呋喹替尼是我國(guó)自主研發(fā)的首個(gè)抗癌新藥，為一種強(qiáng)效、高選擇性的VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3靶向抑制劑，通過抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。呋喹替尼三線治療晚期CRC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)療效顯著，2018年在我國(guó)正式批準(zhǔn)上市，用于化療失敗的晚期CRC的治療。FRESCO一項(xiàng)呋喹替尼聯(lián)合最佳支持治療（BSC）用于至少經(jīng)過1次標(biāo)準(zhǔn)治療（氟尿嘧啶、奧沙利鉑及IRI）失敗的mCRC患者，其OS為9.30個(gè)月，PFS為3.71個(gè)月，ORR為4.7%，DCR為62.2%，均顯著高于安慰劑+BSC對(duì)照組（OS 6.57個(gè)月，PFS 1.84個(gè)月，ORR為0.0%，DCR為12.3%）［16-17］。

2.7 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種抗血管生成的多靶點(diǎn)小分子TKIs，除能夠阻斷VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3外，還同時(shí)對(duì)多種激酶具有抑制作用，如PDGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、TEK、RAF、RET、p38 MAKP等，從而抑制腫瘤新生血管的生成和信號(hào)的傳導(dǎo)。2012年該藥在美國(guó)批準(zhǔn)上市，被NCCN推薦為CRC的三線治療藥物，用于既往接受過奧沙利鉑、氟尿嘧啶、IRI化療，接受過或不適合抗VEGF治療和抗EGFR治療的mCRC患者。在一線或二線化療失敗的CRC肝轉(zhuǎn)移患者中，應(yīng)用該藥行肝動(dòng)脈局部灌注化療作為一種“補(bǔ)救治療”與瑞戈非尼聯(lián)合治療后可明顯延長(zhǎng)患者的OS。REGONIVO研究采用瑞戈非尼聯(lián)合PD-1單抗Nivolumab治療MSS型mCRC患者，結(jié)果33%的患者得到了客觀緩解。

2.8 法米替尼 法米替尼同樣是一種多靶點(diǎn)TKIs，對(duì)C-Kit受體、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR及RET同時(shí)具有抑制作用，為我國(guó)自主研發(fā)。法米替尼治療結(jié)腸癌的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)顯示，接受法米替尼治療的患者具有更好的PFS（2.8個(gè)月vs1.5個(gè)月，HR=0.58，P=0.003 4）和DCR（57.58%vs30.91%，P=0.002 3）。

2.9 安羅替尼 安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的另一個(gè)高效的TKIs，對(duì)VEGFR、FGFR、PDGFR、C-Kit等多種受體均具有靶向抑制作用。其通過阻斷腫瘤血管的生成，對(duì)多種實(shí)體瘤具有很好的抗腫瘤活性，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、肝癌、甲狀腺髓樣癌等，已被我國(guó)批準(zhǔn)用于局部晚期NSCLC。研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼還可通過抑制AKT/ERK信號(hào)抑制大腸癌細(xì)胞的 增 殖 和 血 管 的 生 成［18］。WANG等［19］研 究 顯示，miR-940能夠增強(qiáng)安羅替尼對(duì)CRC的抗癌療效，可能是通過靶向作用于CRC相關(guān)轉(zhuǎn)移基因1（MACC1）的mRNA來發(fā)揮抗癌作用，提示安羅替尼能夠有效治療CRC。一項(xiàng)安羅替尼治療mCRC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，患者ORR達(dá)6.45%，DCR達(dá)87.1%，中位OS達(dá)9.33個(gè)月，中位PFS為5.62個(gè)月。

3 免疫檢查點(diǎn)阻斷劑

程序性死亡配體1（PD-L1）/PD-1是重要的免疫調(diào)節(jié)分子，PD-1和PD-L1分別在T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。PD-L1/PD-1屬于免疫抑制性因子，當(dāng)阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合后，可恢復(fù)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性，是一種有效的免疫靶向治療方案。選擇性人源化單克隆IgG4抗PD-1抗體派姆單抗，能夠結(jié)合配體PD-L1、PD-L2，特異性的阻斷了PD-L1免疫抑制通路，能夠較強(qiáng)的抑制腫瘤活性。派姆單抗被FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌、黑色素瘤和NSCLC的治療，2017年FDA批準(zhǔn)其用于mCRC的治療，開啟了CRC免疫治療的新篇章。KENYEN-016研究發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）CRC患者可能對(duì)派姆單抗治療有反應(yīng)（ORR為52%，2年P(guān)FS為59%、OS為72%），而錯(cuò)配修復(fù)功能良好（pMMR）患者對(duì)派姆單抗無反應(yīng)（反應(yīng)率為0，20周PFS為11%）［20］。另一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，派姆單抗僅在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的CRC患者中具有抗腫瘤活性。KENYEN-164研究調(diào)查顯示，派姆單抗在存在MSIH的mCRC患者中的ORR為33%，PFS和OS分別為2.3、31.4個(gè)月［21］。2017年，另一種IgG4的PD-1抗體那武單抗獲得FDA批準(zhǔn)用于dMMR或MSIH mCRC。在CheckMate-142試驗(yàn)中，74例CRC患者中有51例在12周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了疾病控制，ORR為31.1%，1年P(guān)FS和OS分別為50.4%、73.4%。目前，派姆單抗和那武單抗已被NCCN指南推薦用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H或dMMR的mCRC的二線或三線治療。

CTLA-4作為一種跨膜蛋白質(zhì)，其配體為CD86（B7-2）或CD80（B7-1）。其能通過與B7分子結(jié)合來降低T細(xì)胞活性、抑制T細(xì)胞活化通道，從而發(fā)揮腫瘤免疫抑制作用。依匹單抗是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的CTLA-4抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，那武單抗和依匹單抗的聯(lián)合治療使得先前接受過化療的dMMR或MSI-H CRC患者在1年時(shí)達(dá)到71%的PFS和85%的OS，其中80%的患者在12周內(nèi)保持疾病控制。又有一研究對(duì)45例CRC患者進(jìn)行聯(lián)合治療，結(jié)果患者1年P(guān)FS和OS分別為77%和83%，ORR為60%，DCR達(dá)84%［22］。這一證據(jù)被FDA采納，將那武單抗和依匹單抗的雙重方案作為化療難治性mCRC患者的治療方法。

4 其他靶點(diǎn)及靶向治療

原肌球蛋白受體激酶（TRK）為一種RPTKs，其編碼基因NTKR融合可導(dǎo)致TKR蛋白的過度表達(dá)，從而引發(fā)惡性腫瘤。Entrectinib是選擇性TRK、ROS1、ALK抑制劑，在多種實(shí)體瘤中表現(xiàn)出良好的療效。在Entrectinib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，有NTRK、ROS1或ALK融合基因且沒接受過TKIs治療的mCRC患者，接受Entrectinib治療的ORR為100%［23］?？诉蛱婺嵋雅鷾?zhǔn)臨床使用的第一代ALK抑制劑，為第一個(gè)ALK的小分子競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)C-MET、ROS1及RON激酶同樣具有抑制作用。在臨床前研究中克唑替尼與絲裂霉素C的聯(lián)合似乎對(duì)CRC具有協(xié)同作用［24］。

核輸出蛋白1（XPO1）介導(dǎo)著幾百種哺乳動(dòng)物蛋白的核輸出，在原癌基因激活和促進(jìn)細(xì)胞增殖上也發(fā)揮著作用。Selinexor（KPT-330）作為一種XPO1抑制劑，在治療KRAS突變mCRC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，使得44%的患者達(dá)到SD。

Savolitinib是一種選擇性MET抑制劑，在實(shí)驗(yàn)條件下顯示出顯著的抗腫瘤潛力，其在mCRC的Ⅰ期試驗(yàn)正在研究中。小分子MET抑制劑Cabozan‐tinib治療K-Ras野生型mCRC也正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。Imalumab做為一種抗氧化巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）單克隆抗體，Ⅰ期臨床試驗(yàn)已證明其在CRC治療中的有效性。Infigratinib是一種FGFR抑制劑，能夠抑制新生血管的生成。mCRC接受Infigratinib和FOLFOX聯(lián)和治療已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

血管生成素（Ang）/TIE信號(hào)通路通過介導(dǎo)下游的RAS/RAF和PI3K/AKT通路促進(jìn)血管形成和穩(wěn)定，這些通路可能受到Ang-2的負(fù)調(diào)節(jié)，包括CRC在內(nèi)的多種癌癥中發(fā)現(xiàn)了Ang-2水平的異常升高。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，靶向VEGF和Ang-2有助于控制對(duì)VEGF靶向治療耐藥腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。VEGF-A和Ang-2共靶向抑制劑Vanucizumab對(duì)結(jié)腸癌的治療已通過Ⅰ期研究，且安全性可接受［25］。

此外，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑在抑制Wnt方面有助于CRC的預(yù)防。阿司匹林一種COX-1和COX-2抑制劑，在COX-2過表達(dá)，存在PI3KCA基因突變的野生型BRAF等位基因的CRC患者可臨床獲益。另外，抗TGF-β和抗Wnt療法在治療CRC方面也有所進(jìn)展。

綜上所述，靶向治療已成為CRC患者的有效治療方式。但是，獲得性耐藥問題仍然是臨床需要面對(duì)的一個(gè)難題，仍需要我們對(duì)耐藥機(jī)制進(jìn)行深入的研究。篩選優(yōu)勢(shì)群體、制定合理的個(gè)體化治療方案能夠改善CRC患者的預(yù)后，帶來更多的生存獲益。