秦莉，張紅

遵義醫(yī)科大學，貴州遵義 563000

急性肺損傷（ALI）是由直接損傷（如肺炎和吸入有害物質等）或間接損傷（如缺血再灌注損傷、創(chuàng)傷和膿毒癥等）導致的一種常見肺部病變，其發(fā)生機制包括細胞炎癥因子的釋放、肺泡上皮細胞（AEC）和肺泡巨噬細胞（AM）的異常凋亡等［1］。細胞自噬存在于幾乎所有真核細胞中，是機體衰老的細胞器和異常蛋白質等細胞成分的一種自我降解過程，通常被認為是細胞在面對眾多應激源時維持正常生理功能的一種反應［2］。在正常生理情況下，自噬不影響細胞的生存和正常功能；而當機體內(nèi)細胞自噬平衡被破壞時，自噬不足或過度均可引起細胞功能異常，導致相關組織細胞病理損害加重甚至死亡。自噬可通過抑制細胞炎癥因子來恢復細胞正常穩(wěn)態(tài)，從而減輕組織炎癥相關損傷，其調(diào)節(jié)主要依賴于各系統(tǒng)和信號通路之間的共同作用［3］。細胞自噬程度與ALI的發(fā)生發(fā)展密切相關。研究顯示，細胞自噬的激活能有效改善肺部炎癥反應［4］。然而，WANG等［5］通過小鼠ALI模型發(fā)現(xiàn)，細胞自噬的過度激活是導致ALI的一個重要機制，抑制過度細胞自噬能起到減輕肺部損傷的作用。因此，對細胞自噬的調(diào)控或可為防治ALI提供新的方向。本文就肺組織中不同細胞自噬及自噬相關信號通路在ALI中的作用綜述如下。

1 肺組織中不同細胞自噬在ALI中的作用

1.1 AEC AEC包括肺泡上皮Ⅱ型細胞（AECⅡ）和肺泡上皮Ⅰ型細胞（AECI），AECⅡ作為肺泡上皮的祖細胞，可合成和分泌能夠改善肺組織功能并有效維持肺泡結構穩(wěn)定的肺泡表面活性物質，并在肺組織細胞凋亡后進行自我更新［6］。LIU等［7］研究顯示，經(jīng)內(nèi)毒素脂多糖處理后的小鼠AECⅡ，自噬蛋白Beclin-1、微管相關蛋白1輕鏈3（LC3）、炎癥因子白細胞介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平均升高，并認為沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白1（SIRT1）可能通過影響AECⅡ中自噬相關基因7（Atg 7）而參與自噬，從而保護小鼠AECⅡ免受感染。FAN等［8］研究中也顯示，炎癥信號通路在AEC損傷或肺缺血再灌注損傷中受自噬調(diào)節(jié)，而雷帕霉素可以作為自噬的促進劑來減輕肺缺血再灌注損傷所致的肺炎癥損傷。然而也有研究表明，小鼠Akap1基因的缺失可導致AECⅡ發(fā)生過度自噬，從而使肺暴露于高氧刺激下，進而產(chǎn)生大量炎癥因子，加重小鼠肺組織損傷。由上可見，AEC自噬適當被激活時，可作為一種適應性反應，維持細胞內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，對肺組織起保護作用；但是，過度自噬卻可能加重肺組織損傷。

1.2 AM 當感染和其他損害發(fā)生的情況下，AM可通過分泌趨化因子招募多種炎癥細胞來調(diào)控肺組織炎癥反應的發(fā)生發(fā)展，從而加重或減輕其應激源對肺的損傷［9］。QIAN等［10］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，低劑量的衣霉素能誘發(fā)小鼠ALI，使AM內(nèi)質網(wǎng)應激發(fā)生自噬，從而抑制氣管壁杯狀細胞增殖，減輕AM的病理改變，降低IL-6、TNF-α的表達和減弱ALI損傷。同時，高劑量的衣霉素也可以觸發(fā)內(nèi)質網(wǎng)應激，但在某種程度上抑制了AM的自噬。HE等［11］研究發(fā)現(xiàn)，自噬在矽塵（游離二氧化硅含量超過10%的無機性粉塵）相關的應激反應和細胞死亡中起到防御作用。二氧化硅粉塵可以在體內(nèi)和體外誘導巨噬細胞中轉錄因子EB的表達，轉錄因子EB過度表達或用轉錄因子EB激活劑海藻糖治療可減輕AM中溶酶體功能障礙和增強自噬通量，從而減少肺組織細胞的凋亡和纖維化。然而也有研究報道，二氧化硅粉塵通過增加巨噬細胞中自噬相關蛋白質復合物的表達來誘導自噬發(fā)生，這一過程同樣會誘導肺細胞自噬并進一步加重肺損傷［12］。因此，AM自噬即可能抑制應激對組織的不良反應，也可能加重肺組織損傷，但是其具體機制尚需進一步研究。

1.3 中性粒細胞 中性粒細胞通過多種方式對ALI起作用，包括由于過度激活產(chǎn)生活性氧、促炎癥細胞因子以及釋放顆粒成分等。研究顯示，脂多糖誘導的ALI小鼠模型中性粒細胞自噬增加，而丙酮酸乙酯可通過敲低Atg5的關鍵調(diào)節(jié)因子限制顆粒內(nèi)容物的釋放、減少中性粒細胞自噬、減少支氣管肺泡灌洗液中的髓促炎細胞因子和過氧化物酶的產(chǎn)生，從而減輕ALI［13］。研究發(fā)現(xiàn)，自噬激活劑雷帕霉素可降低ALI小鼠支氣管肺泡灌洗液中噬中性粒細胞和肺組織過氧化物酶的活性而起到肺保護作用；而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可通過增加肺組織過氧化物酶的活性加重肺組織損傷［14］。可見，中性粒細胞的生物學改變與ALI的發(fā)生發(fā)展和消退相關，促進中性粒細胞自噬的發(fā)生對減輕肺損傷有積極作用。

2 不同自噬調(diào)節(jié)相關信號通路在ALI中的作用

2.1 一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路 AMPK是一種重要的代謝主控調(diào)節(jié)因子，可在代謝應激狀態(tài)下恢復能量平衡，對炎癥有調(diào)節(jié)作用［15］。AMPK的代謝調(diào)節(jié)作用與mTOR密切相關，激活AMPK可抑制mTOR的活性，刺激細胞自噬的發(fā)生［16］。有研究顯示，血管緊張素轉換酶Ⅱ可以通過激活AMPK/mTOR信號通路，減輕脂多糖誘導的大鼠ALI炎癥反應及細胞過度自噬后的肺損傷嚴重程度，并且自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可減輕小鼠ALI的嚴重程度，提示自噬在脂多糖誘導的ALI中起重要作用［17］。FAN等［18］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，脂多糖誘導的AMPK去磷酸化降低可能導致mTOR激活增強，使細胞自噬受到抑制，從而促進脂多糖誘導的炎癥損傷發(fā)展。腺苷激酶激活劑可恢復脂多糖誘導的自噬抑制、IL-6升高及肺組織學異常，提高脂多糖處理后小鼠的存活率。這提示AMPK去磷酸化激活mTOR通路可能通過抑制過度自噬，參與了脂多糖誘導小鼠肺部炎癥損傷的發(fā)生發(fā)展過程。

2.2 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/mTOR信號通路 PI3K/AKT/mTOR信號通路是哺乳動物細胞在特定條件下（如感染、衰老及氧化應激等）調(diào)節(jié)自噬的主要信號通路。CHANG等［19］研究發(fā)現(xiàn)，HeLa細胞在體外可通過增加自噬標志物LC3的表達和自噬小體的形成來對抗柯薩奇B3病毒感染，并認為PI3K/AKT/mTOR信號通路參與HeLa細胞感染后的自噬過程，而抑制此信號通路可以影響該病毒感染引起的自噬反應，從而導致感染后肺組織炎癥反應的改變，提示PI3K/AKT/mTOR為自噬調(diào)節(jié)的重要細胞內(nèi)信號通路。CONG等［20］報道，細顆粒物能通過上調(diào)IL-17A，激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，抑制支氣管上皮細胞自噬，促進肺部炎癥和纖維化。研究顯示，硫化氫可以通過PI3K/AKT/mTOR途徑抑制細胞自噬，從而有效改善脂多糖誘導的肺組織病理改變，降低炎癥因子表達，對小鼠ALI可起到一定預防作用［21］。囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)劑也可通過PI3K/AKT/mTOR途徑抑制細胞自噬，減輕脂多糖誘導的小鼠ALI［22］。因此，激活PI3K/AKT/mTOR信號通路可以抑制胞自噬，從而減輕肺損傷。

2.3 人PTEN誘導激酶1（PINK1）/Parkin信號通路 PINK1/Parkin信號通路介導的線粒體自噬是清除受損線粒體的主要途徑，其在肺、腦、腎臟及心肌組織的線粒體自噬中均具有一定的調(diào)節(jié)作用［23］。研究顯示，B淋巴細胞瘤2（Bcl-2）蛋白可以通過抑制PINK1/Parkin信號通路調(diào)節(jié)脂多糖誘導的ALI中線粒體的有絲分裂，從而降低肺組織自噬程度，減輕炎癥反應［24］。ARAYA等［25］研究發(fā)現(xiàn)，人肺上皮樣細胞A549在百草枯誘導的細胞凋亡過程中激活了PINK1/Parkin信號通路介導的線粒體自噬。在此過程中，百草枯誘導了PINK1/Parkin介導的線粒體自噬，而通過瞬時轉染Parkin小分子干擾RNA來抑制Parkin基因表達可減輕百草枯誘導的細胞自噬作用，并加重A549細胞凋亡；相反，Parkin的過表達通過促進線粒體自噬來減輕百草枯誘導的細胞損傷。這表明PINK1/Parkin介導的線粒體在百草枯誘導的人肺上皮樣A549細胞損傷中起保護作用。

綜上所述，肺組織中的細胞自噬在ALI中起到了重要作用，激活或抑制細胞自噬相關信號通路，恢復自噬正?；赡軐LI的治療發(fā)揮積極作用。深入研究細胞自噬在調(diào)控過程中的作用靶點，對減少ALI發(fā)病率、提高患者的治愈率具有重要意義。