潘波，陳松，高永好

（1.國(guó)藥控股股份有限公司，上海 200051； 2.國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，安徽淮南 232001；3.合肥華方醫(yī)藥科技有限公司，合肥 230031）

甲磺酸多沙唑嗪（Doxazosin Mesylate）是一種新型的選擇性α1受體選擇性α 阻斷劑[1]。由美國(guó)輝瑞公司研制開發(fā)，1988年首次在丹麥上市。本品有明顯降低血壓的作用，同時(shí)對(duì)血脂代謝有良好的改善作用。能顯著降低血清甘油三酯和總膽固醇。1995年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療良性前列腺增生，2002年9月甲磺酸多沙唑嗪控釋片在中國(guó)上市，為國(guó)內(nèi)良性前列腺增生的藥物治療提供了一個(gè)新的選擇[2-4]。目前，美國(guó)FDA 已批準(zhǔn)將多沙唑嗪作為治療高血壓的一線藥物[5]，并批準(zhǔn)多沙唑嗪與非那雄胺聯(lián)合用于良性前列腺增生的治療。

據(jù)文獻(xiàn)檢索，得到甲磺酸多沙唑嗪有三條合成路線[6]。第一條路線，以鄰苯二酚、環(huán)氧氯丙烷為起始原料；第二條路線，以鄰苯二酚、二溴丙酸乙酯為起始原料；第三條路線，以鄰苯二酚、2，3-二溴乙腈為起始原料。路線二和路線三中分別用到2，3-二溴乙腈和2，3-二溴丙酸乙酯，價(jià)格昂貴，不易得，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本文參考上面三條路線[7-9]，并在其基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝優(yōu)化，使產(chǎn)品的收率和純度得到提高，并降低合成成本。以1，4-苯并二噁烷-2-羧酸和哌嗪為起始原料經(jīng)胺化、與4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉縮合、濃氨水解離、再與甲磺酸成鹽得到甲磺酸多沙唑嗪。本實(shí)驗(yàn)不需精制，直接進(jìn)行下步反應(yīng)，簡(jiǎn)化了工藝，減少了三廢處理。對(duì)合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，獲得一條操作簡(jiǎn)單、工藝穩(wěn)定、設(shè)備匹配性良好的合成路線。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

儀器：AB 型質(zhì)譜儀（美國(guó)AB 公司），AV-400 MHz 型核磁共振儀（德國(guó)Bruker 公司），LC-2010 型高效液相色譜儀（日本島津）。

試劑：1，4- 苯并二噁烷-2- 羧酸（含量＞98.0%），杭州三禾化工科技有限公司；2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉（含量＞99.0%），重慶維爾德浩瑞醫(yī)藥化工有限公司；哌嗪（含量＞99.0%），石家莊合匯化工有限公司；甲磺酸（含量＞99.0%），巴彥淖爾市金盛匯化工有限公司；N，N-羰基二咪唑、二氯甲烷、正丁醇、甲醇、氨水（Ar，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

1.2 合成原理與工藝路線

合成原理：以1，4-苯并二噁烷-2-羧酸為起始原料，經(jīng)胺化、縮合、解離、成鹽反應(yīng)制備目標(biāo)產(chǎn)品甲磺酸多沙唑嗪，合成工藝路線見圖1所示。對(duì)每步合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)考察了1，4-苯并二噁烷-2-羧酸和哌嗪的摩爾比、中間體1 和4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉的摩爾比、多沙唑嗪和甲磺酸的摩爾比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品反應(yīng)收率和純度的影響。工藝路線：目標(biāo)產(chǎn)品的合成路線如圖1所示。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 中間體1 的合成

圖1 甲磺酸多沙唑嗪合成路線圖Fig.1 The schematic illustration of synthesis route of Doxazosin mesylate

向反應(yīng)瓶中加入1，4-苯并二噁烷-2-羧酸400 g（2.22 mol），二氯甲烷4 L，室溫下攪拌，緩慢加入羰基二咪唑378 g（2.33 mol）攪拌反應(yīng)，向另一個(gè)10 L 三口燒瓶中加入無(wú)水哌嗪573 g（6.65 mol）和4 L 二氯甲烷，室溫下緩慢加入上面溶液，加入完畢，反應(yīng)約2 h，終止反應(yīng)，向反應(yīng)瓶中加入3×4 L 水?dāng)嚢栎腿?，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液減壓蒸干得油狀物472 g，收率85.6%。

1.3.2 鹽酸多沙唑嗪的合成

向10 L 的三口燒瓶中加入360 g（1.45 mol）中間體1 和4 L 正丁醇，4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉330 g（1.38 mol），升溫至回流，反應(yīng)約4 h，TLC 檢測(cè)反應(yīng)（展開劑：二氯甲烷∶甲醇=8∶1），反應(yīng)完畢，趁熱過濾，濾餅用熱正丁醇洗滌，濾餅置60℃鼓風(fēng)干燥箱中干燥8 h，得白色固體648 g，收率96.5%。

1.3.3 多沙唑嗪的合成

向10 L 三口燒瓶中加入650 g 鹽酸多沙唑嗪和6.5 L 甲醇，升溫至30℃，攪拌下緩慢加入28%氨水363.35 g，加入完畢，緩慢溶解，體系澄清，緩慢析出固體，保持室溫?cái)嚢? h，過濾，濾餅用600 mL甲醇洗滌、濾餅置50℃鼓風(fēng)干燥箱中干燥4 h，得白色固體582 g，收率96.8%。

1.3.4 甲磺酸多沙唑嗪的合成

向三口燒瓶中加入520 g 多沙唑嗪和7.5 L 甲醇，加熱至25℃，緩慢加入149.4 g 甲磺酸，反應(yīng)液緩慢溶解，趁熱過濾，濾液在室溫下攪拌析晶，攪拌2 h，過濾，濾餅用500 mL 甲醇洗滌，濾餅置50℃鼓風(fēng)干燥箱中干燥6 h，得到甲磺酸多沙唑嗪617 g，收率97.5%。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征

目標(biāo)產(chǎn)品的1H-NMR 和13C-NMR 核磁數(shù)據(jù)見表1、表2。

共振譜位移歸屬符合目標(biāo)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征，再結(jié)合質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果ESI-MS（m/z）：452.2[M+H]+，證明該化合物與目標(biāo)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相符。

2.2 中間體工藝優(yōu)化

2.2.1 中間體1 合成的摩爾比考察

固定中間體1 其他工藝參數(shù)，考察1，4-苯并二噁烷-2-羧酸和哌嗪的摩爾比對(duì)中間體1 反應(yīng)的影響，測(cè)試結(jié)果如表3所示。

由表3 可見，物料摩爾比n（1，4-苯并二噁烷-2-羧酸）∶n（哌嗪）=1∶1 時(shí)，反應(yīng)中所含哌嗪較低，反應(yīng)速率慢，反應(yīng)收率最低僅為65.4%。增加哌嗪用量，反應(yīng)收率逐步提高，當(dāng)n（1，4-苯并二噁烷-2-羧酸）∶n（哌嗪）=1∶3 時(shí)，反應(yīng)收率最高，且此時(shí)HPLC 主峰含量最高。繼續(xù)增加哌嗪用量，雜質(zhì)變大，反應(yīng)收率略有下降。故n（1，4-苯并二噁烷-2-羧酸）∶n（哌嗪）=1∶3 為適宜合成條件。

表1 甲磺酸多沙唑嗪的核磁共振氫譜Tab.1 The 1H-NMR data of doxazosin mesylate

表2 甲磺酸多沙唑嗪的核磁共振碳譜Tab.2 The 13C-NMR data of doxazosin mesylate

表3 摩爾比對(duì)中間體1 的影響Tab.3 Effect of molar ratio on the yield of intermediate 1

2.2.2 鹽酸多沙唑嗪合成的摩爾比

固定1.3.2 其他工藝參數(shù)，考察中間體1 和4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉的摩爾比對(duì)鹽酸多沙唑嗪反應(yīng)的影響，測(cè)試結(jié)果如表4所示。

表4 摩爾比對(duì)鹽酸多沙唑嗪的影響Tab.4 Effect of molar ratio on the yield of doxazosin hydrochloride

由表4 可知，物料摩爾比n（中間體1）∶n（4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉）=1∶0.9 時(shí)，4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉濃度較低，收率最低88.4%。增加4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉用量，收率逐步提高，當(dāng)n（中間體1）∶n（4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉）=1∶0.95-1 時(shí)，收率較高，且HPLC 主峰含量較大。繼續(xù)增加4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉用量，收率有所增加，但雜質(zhì)變大。故n（中間體1）∶n（4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉）=1∶0.95-1 為適宜合成條件。

2.3 成品工藝優(yōu)化

2.3.1 成品合成的摩爾比

固定甲磺酸多沙唑嗪合成其他工藝參數(shù)，考察摩爾比對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品反應(yīng)的影響，結(jié)果如表5所示。

表5 摩爾比對(duì)甲磺酸多沙唑嗪的影響Tab.5 Effect of molar ratio on the yield of doxazosin mesylate

由表5 可知，物料摩爾比n（多沙唑嗪）∶n（甲磺酸）=1∶1 時(shí)，甲磺酸濃度較低，收率最低92.4%。增大甲磺酸用量，反應(yīng)收率逐步提高，當(dāng)n（多沙唑嗪）∶n（甲磺酸）=1∶1.25-1.35 時(shí)，反應(yīng)收率最高，且HPLC 主峰含量較大。繼續(xù)增加甲磺酸用量，收率略有增加，雜質(zhì)變大。故摩爾比n（多沙唑嗪）∶n（甲磺酸）=1∶1.25-1.35 為合成最優(yōu)條件。

2.3.2 反應(yīng)時(shí)間

固定甲磺酸多沙唑嗪合成其他工藝參數(shù)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物反應(yīng)的影響，結(jié)果見表6所示。

表6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)甲磺酸多沙唑嗪的影響Tab.6 Effect of reaction time on the yield of doxazosin mesylate

由表6 可知，反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率影響較小，反應(yīng)3 h 后，反應(yīng)收率有所降低，HPLC 主峰含量降低。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2～3 h 時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)品的收率最高。增加反應(yīng)時(shí)間，收率略有降低。從上面結(jié)果分析得出反應(yīng)時(shí)間為2～3 h，目標(biāo)產(chǎn)物收率和HPLC主峰含量較高。

2.3.3 反應(yīng)溫度

固定甲磺酸多沙唑嗪合成其他工藝參數(shù)，考察了反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品反應(yīng)的影響，結(jié)果如表7所 示。

表7 反應(yīng)溫度對(duì)甲磺酸多沙唑嗪的影響Tab.7 Effect of reaction temperature on the yield of doxazosin mesylate

由表7 可知，反應(yīng)溫度在0～10℃時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)品收率較低。在考察反應(yīng)溫度內(nèi)，目標(biāo)產(chǎn)品收率隨著反應(yīng)溫度升高先增加后降低，當(dāng)溫度為25～35℃時(shí)收率最高，產(chǎn)品收率和HPLC 含量最優(yōu)。故選擇反應(yīng)溫度為25～35℃。

3 結(jié)論

（1）以1，4-苯并二噁烷-2-羧酸為原料，經(jīng)胺化、縮合、解離、成鹽四步反應(yīng)成功制備目標(biāo)產(chǎn)品甲磺酸多沙唑嗪。經(jīng)MS、1H-NMR、13C-NMR 結(jié)構(gòu)確證與目標(biāo)產(chǎn)物相符合。

（2）獲得了中間體較優(yōu)工藝參數(shù)。同時(shí)重點(diǎn)對(duì)多沙唑嗪制備甲磺酸多沙唑嗪合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，獲得了較優(yōu)工藝參數(shù)：關(guān)鍵物料摩爾比n（多沙唑嗪）∶n（甲磺酸）=1∶1.25-1.35，反應(yīng)溫度為25～35℃、反應(yīng)時(shí)間為2～3 h。

（3）該工藝所需起始原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件不需要高溫高壓，操作簡(jiǎn)單，設(shè)備匹配性較好，環(huán)保友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

（4）該工藝路線總收率達(dá)到78%，為甲磺酸多沙唑嗪制劑節(jié)約成本，造福人類。