巴偉， 李恒進(jìn)

(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心,北京 100853)

MF是最常見的原發(fā)皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 (primary cutaneous T cell lymphomas, PCTCLs)，約占所有PCTCLs的60%，所有PCLs (primary cutaneous lymphomas) 50%[1-2]。MF臨床進(jìn)展緩慢，病理主要表現(xiàn)為多形性淋巴細(xì)胞親表皮，且MF的免疫表型多變。本文對(duì)MF的免疫表型進(jìn)行分析總結(jié)，并探討其分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展。

1 MF的少見免疫表型分析及鑒別診斷

大部分MF病理上表現(xiàn)為真表皮交界部位淋巴細(xì)胞的帶狀浸潤(rùn)，表皮大多數(shù)正常，部分病例呈銀屑病樣增生。浸潤(rùn)的細(xì)胞以小淋巴細(xì)胞為主，單個(gè)淋巴細(xì)胞親表皮，部分病例可見細(xì)胞非典型性。對(duì)于早期MF來說，Darier巢(Pautrier微膿瘍)很罕見。有價(jià)值的診斷線索包括親表皮的淋巴細(xì)胞核稍大于真皮淺層浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞(大部分為反應(yīng)性的淋巴細(xì)胞而非真正的腫瘤性T細(xì)胞)；淋巴細(xì)胞沿基底膜帶呈線狀排列(列兵現(xiàn)象)；表皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)伴輕度海綿水腫；真皮乳頭膠原纖維由于腫瘤性T細(xì)胞的浸潤(rùn)呈“鋼絲球”樣改變，一般沒有明顯的乳頭水腫。

MF特征性的浸潤(rùn)細(xì)胞為α/β T輔助/記憶細(xì)胞表型 (βF1+、TCR-γ-、CD3+、CD4+、CD5+、CD8-、CD45Ro+、TIA-1-)[3]。腫瘤性T細(xì)胞可以伴或不伴有全T細(xì)胞抗原(CD2、CD3、CD5、CD7)的部分或全部丟失，往往具有提示意義(表1)。

表1 MF的免疫表型及鑒別診斷Tab. 1 Immunophenotype and differential diagnosis of MF

少數(shù)為細(xì)胞毒性T細(xì)胞表型(βF1+、TCR-γ-、 CD3+、 CD8+、TIA-1+、CD4-)。CD8+的MF臨床皮損往往表現(xiàn)為色素減退，與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制類似，因?yàn)樵诎遵帮L(fēng)皮損中黑素細(xì)胞被CD8+的T淋巴細(xì)胞破壞。極少部分病例CD8和CD56同時(shí)表達(dá)[4]。這種混亂的免疫表型很容易與許多侵襲性的淋巴瘤相混淆，所以鑒別診斷就顯得非常重要，如與原發(fā)皮膚侵襲性親表皮CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤 (aggressive epidermotropic primary cutaneous T-cell lymphoma, AECTCL)、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 (subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, SPTCL)、D型淋巴瘤樣丘疹病 (lymphomatoid papulosis D type, Lyp D)、原發(fā)皮膚肢端CD8+T細(xì)胞淋巴瘤 (primary cutaneous acral CD8+T-cell lymphoma, PCATCL)、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指 (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS) 等鑒別。 AECTCL組織學(xué)上也表現(xiàn)CD8+T淋巴細(xì)胞親表皮，無法與CD8+的MF鑒別，主要依靠臨床表現(xiàn)和生物學(xué)行為與MF不同，AECTCL發(fā)生即出現(xiàn)斑片、斑塊和腫瘤，進(jìn)展迅速，幾乎均發(fā)生潰瘍[5-6]。SPTCL組織學(xué)上表現(xiàn)為CD8+腫瘤性T細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織，圍繞脂肪濾泡呈“花環(huán)”狀排列，表皮通常不受累，但CD8+MF腫瘤期也可出現(xiàn)CD8+腫瘤性T細(xì)胞浸潤(rùn)至皮下脂肪層，組織學(xué)與SPTCL高度重疊；臨床上表現(xiàn)為孤立或者多發(fā)的紅色腫塊或斑塊，潰瘍形成少見，皮損常累及四肢，尤其是下肢[1, 7]。Lyp D組織學(xué)上表現(xiàn)為CD8+和CD30+腫瘤性T細(xì)胞親表皮。MF 也可表達(dá)CD30，只有在晚期發(fā)生大細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)會(huì)發(fā)生[8]，且Lyp臨床上表現(xiàn)為一種慢性、復(fù)發(fā)性、可自愈的丘疹和小結(jié)節(jié)，具有特征性；PCATCL在新的WHO-EORTC(World Health Organization-European organization for research and treatment of cancer) 分類中被列為暫定病種，其組織學(xué)特征為真皮內(nèi)彌漫CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn),類似侵襲性淋巴瘤，但臨床行為緩慢[9]；臨床通常表現(xiàn)為孤立、緩慢進(jìn)展的丘疹或結(jié)節(jié)，常見于耳朵，較少見的部位包括鼻子和腳。PTCL-NOS是一個(gè)排除性診斷，臨床上表現(xiàn)為單發(fā)、局限性或者泛發(fā)性紅色或紫褐色斑塊或腫瘤，常發(fā)生破潰[10]；組織學(xué)上可以表現(xiàn)為CD8+的腫瘤性T細(xì)胞浸潤(rùn)表皮及真皮，與腫瘤期的CD8+MF無法區(qū)分，過去部分此類病例被命名為“突發(fā)型”MF，準(zhǔn)確的臨床病史對(duì)于診斷至關(guān)重要。

MF還可以表達(dá)γ/δ T細(xì)胞表型 (βF1-、TCR-γ+、CD3+、CD4-、CD5+、CD8+、TIA-1+)，需要與γ/δ T細(xì)胞淋巴瘤鑒別。原發(fā)皮膚γ/δ T細(xì)胞淋巴瘤是一種親表皮性的γ/δ T淋巴細(xì)胞來源的腫瘤，組織學(xué)上與γ/δ T細(xì)胞表型MF有一定的重疊[11]。過去皮膚γ/δ T細(xì)胞淋巴瘤被歸類為侵襲性MF，僅能依靠臨床表現(xiàn)和生物學(xué)行為與罕見的伴有γ/δ T細(xì)胞表型MF區(qū)別[12]。事實(shí)上，與經(jīng)典MF恰好相反，本病發(fā)病后即迅速進(jìn)展，表現(xiàn)為播散性的斑片、斑塊和腫瘤，且常形成潰瘍。

MF表達(dá)CD30(βF1+、CD3+、CD4±、CD30+、CD7-、CD45Ro-、CD8-、CD56-、TIA-1-)，需要與CD30+的淋巴增殖性疾病(淋巴瘤樣丘疹病和原發(fā)皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤)鑒別[8]。MF晚期皮損常含有很多大細(xì)胞(免疫母細(xì)胞、多形性大細(xì)胞或間變大細(xì)胞)，大細(xì)胞可以表達(dá)或者不表達(dá)CD30，該抗原的表達(dá)與患者的預(yù)后無必然聯(lián)系。若大細(xì)胞CD30+，一定要結(jié)合臨床排除CD30+的淋巴增殖性疾病。

MF表達(dá)B細(xì)胞的標(biāo)記CD20(βF1+、CD3+、CD5+、CD20+、 CD4-、CD7-、CD45Ro-、CD8-、 CD56-、CD79a-、PAX-5-、TIA-1-)極為罕見，目前全世界僅有十余例報(bào)道[13-14]，需要與B細(xì)胞來源的淋巴瘤鑒別。CD20 是一個(gè)33～37 kDa 的跨膜蛋白，與鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，主要表達(dá)在B細(xì)胞表面，CD20在B細(xì)胞的整個(gè)發(fā)育過程中均有表達(dá)，在B細(xì)胞發(fā)育為漿細(xì)胞的過程中丟失。CD20 在T細(xì)胞中的表達(dá)目前有兩種理論：CD20+T細(xì)胞亞群發(fā)生腫瘤性轉(zhuǎn)化，即皮膚中存在極少數(shù)CD20+的T細(xì)胞，這部分細(xì)胞發(fā)生腫瘤性轉(zhuǎn)化形成CD20+MF；T細(xì)胞受外源性刺激活化的標(biāo)志，即腫瘤性T細(xì)胞由于某種外部刺激獲得性的表達(dá)CD20[14]。由于報(bào)道病例有限，CD20+MF臨床意義不清。

2 分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展

關(guān)于MF遺傳背景的研究結(jié)果差異較大，導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因可能與研究方案、病例類型以及早期MF皮損腫瘤細(xì)胞數(shù)量少導(dǎo)致分析困難有關(guān)。早期MF無相關(guān)的可重復(fù)特異性異常改變，而晚期有較多特異性改變[15]。抑癌基因如p16和p53在MF早期(斑片期)未發(fā)生改變，但在疾病晚期(腫瘤期)發(fā)生突變，部分患者出現(xiàn)JUNB和JUND表達(dá)失調(diào)，而另一部分患者出現(xiàn)FAS突變。染色體異常見于MF大細(xì)胞轉(zhuǎn)化，包括1/2、7、9、17和19號(hào)染色體異常，最常見的染色體失衡為獲得染色體區(qū)Ip36、7、9q34、17q24-qter、19以及丟失染色體區(qū)2q36-qter、9p21和17p[16- 17]。一項(xiàng)雜合性丟失分析研究確定了與本病進(jìn)展相關(guān)的特異性位點(diǎn)，并定位于10號(hào)染色體，而微衛(wèi)星不穩(wěn)定分析法無法用于闡述本病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展機(jī)制[18]。

只有少數(shù)研究致力于MF早期發(fā)生的遺傳學(xué)事件，但結(jié)果有時(shí)互相矛盾。值得強(qiáng)調(diào)的是早期MF皮損的分子遺傳學(xué)分析發(fā)展受阻的原因是早期皮損中腫瘤性T細(xì)胞數(shù)量少，形態(tài)學(xué)和免疫表型均與反應(yīng)性淋巴細(xì)胞相似，不易識(shí)別。已檢測(cè)到早期MF患者外周血中存在單克隆T細(xì)胞亞群，其中許多患者血中T細(xì)胞克隆與皮損中的不同，但有些患者卻相同，對(duì)早期MF患者進(jìn)行外周血TCR基因重排的分子遺傳學(xué)分析對(duì)該病的診斷和預(yù)后確切價(jià)值仍不清楚[17]。

采用標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體 (T-cell receptor, TCR) 基因重排有助于MF與炎癥性皮膚病鑒別。特別是同一患者，同一時(shí)期或疾病發(fā)展的不同時(shí)期檢測(cè)不同部位的皮損，TCR基因重排的結(jié)果與炎癥相比，MF的特異性更高。TCR基因重排常見于斑塊和腫瘤期皮損，僅見于50%～60%早期(斑片)皮損[17]。但是，必須強(qiáng)調(diào)的是良性皮膚病可以存在單克隆性T淋巴細(xì)胞增生，且常見的炎癥性皮膚病包括盤狀紅斑狼瘡、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚和急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹等，其特異性引起質(zhì)疑[19]。簡(jiǎn)言之，缺乏克隆性不應(yīng)該作為排除MF的標(biāo)準(zhǔn)，克隆性的存在不應(yīng)被認(rèn)為是確診MF的依據(jù)。尤其是早期MF，大部分TCR基因重排結(jié)果是陰性，克隆性分析不應(yīng)該作為早期MF診斷的重要工具。目前還不存在一種能夠區(qū)分早期MF和炎癥性皮膚疾病的測(cè)試方法。所以對(duì)臨床懷疑斑片期的MF、TCR的結(jié)果要謹(jǐn)慎解釋。

3 結(jié)語

綜上所述，MF的免疫表型紛繁復(fù)雜，尤其是免疫表型特殊的病例與許多侵襲性的淋巴瘤幾乎無法區(qū)分。所以到目前為止，組織病理、完整的免疫表型以及密切結(jié)合臨床仍是MF正確診斷的關(guān)鍵，除非有新的特征性標(biāo)記物出現(xiàn)。MF最常見的免疫表型是輔助T細(xì)胞表型，但是還有少部分MF免疫表型很特殊，很容易與侵襲性較高的淋巴瘤相混淆。盡管分子遺傳學(xué)取得了一些進(jìn)展，但是對(duì)于早期MF而言，敏感性依然不足。所以，對(duì)于MF的診斷來說，綜合所有臨床、組織病理學(xué)、免疫表型和分子數(shù)據(jù)綜合分析，才是確診的關(guān)鍵。