任沖， 陳楠， 李鐵威

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院 鄭州市兒童感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南 鄭州450000)

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)好發(fā)于5歲以下的兒童，若控制不當(dāng)，重癥HFMD患兒可并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)[1-2]。NPE指患者未合并心、腎、肺等原發(fā)疾病，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損導(dǎo)致顱內(nèi)高壓而造成急性肺水腫，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后的嚴(yán)重并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)為血壓升高、呼吸急促、脈搏增快等，病情進(jìn)展快且治療困難，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高[3-4]。因此，了解NPE發(fā)生的危險(xiǎn)因素、找出有效的預(yù)測指標(biāo)對于早期診斷、疾病轉(zhuǎn)歸及改善重癥HFMD患兒預(yù)后均有重大意義。研究顯示，HFMD患兒可伴隨心肌損傷，且NPE患兒心功能損害加重[5]。血清肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)是臨床評估心肌損傷的常用指標(biāo)之一，但將其用于預(yù)測HFMD并發(fā)NPE的研究較為少見。基于此，本研究對重癥HFMD患兒合并NPE進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，探討cTnI對于預(yù)測HFMD并發(fā)NPE的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2019年1月本院收治的101例重癥HFMD患兒，其中男53例，女48例；年齡6個(gè)月～5歲,平均(2.38±0.86)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《手足口病診療指南》中重癥手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②監(jiān)護(hù)人陪伴下配合完成相關(guān)檢查；③資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①水痘、丘疹性蕁麻疹患兒；②需長時(shí)間服用糖皮質(zhì)激素治療的患免疫系統(tǒng)疾病、腎病綜合征等慢性基礎(chǔ)疾病患兒；③合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒；④顱內(nèi)傷等其他原因引起的NPE；⑤惡性腫瘤、先天性心臟病、肝腎等器官嚴(yán)重不全患兒；⑥既往有心肌損傷相關(guān)疾病史者；⑦既往運(yùn)動(dòng)及精神發(fā)育落后同齡者。本研究經(jīng)醫(yī)院道德倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

根據(jù)是否并發(fā)NPE分為并發(fā)NPE組(50例)、未并發(fā)NPE組(51例)。收集兩組患兒一般資料，包括性別、年齡等；記錄兩組患兒入院時(shí)的癥狀、體征、血壓、血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、cTnI及咽拭子或肛拭子標(biāo)本病原學(xué)檢測結(jié)果。咽拭子標(biāo)本采集時(shí)囑患兒張口發(fā)“啊”音，以暴露咽喉部，必要時(shí)可用壓舌板，然后取出咽拭子中的無菌長棉簽，迅速擦拭兩側(cè)腭弓和咽、扁桃體的分泌物后將棉簽放入培養(yǎng)管中。肛拭子標(biāo)本采集時(shí)將棉花拭子在生理鹽水中浸濕，隨后插入肛門約2～3 cm處，自肛門周圍皺襞處拭取，或在肛門口內(nèi)輕輕旋轉(zhuǎn)涂擦后插入盛有生理鹽水的試管內(nèi)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對年齡、血糖、WBC、CRP、cTnI等計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)；對性別、病原學(xué)檢測、發(fā)熱持續(xù)3 d以上、最高體溫超過39 ℃、嘔吐、肢體麻痹、心動(dòng)過速、血壓升高結(jié)果等計(jì)數(shù)資料均以率表示，采用2檢驗(yàn)。對涉及的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析后，篩選出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，接受者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析WBC及cTnI對HFMD并發(fā)NPE的預(yù)測價(jià)值。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響重癥HFMD并發(fā)NPE的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，兩組患兒在EV71感染、最高體溫超過39 ℃、肢體麻痹、心動(dòng)過速、血壓升高、血糖水平、WBC水平、CRP水平、cTnI水平方面有明顯差異(P值均<0.01)，詳見表1。

2.2 影響重癥HFMD并發(fā)NPE的多因素Logistic回歸分析

將重癥HFMD患兒是否并發(fā)NPE作為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，心動(dòng)過速(OR=6.74，P=0.015)、血壓上升(OR=4.40，P=0.049)、血糖升高(OR=12.09，P=0.039)、WBC升高(OR=14.15，P=0.032)、cTnI升高(OR=12.23，P=0.043)是并發(fā)NPE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表2。

表1 影響重癥HFMD并發(fā)NPE的單因素分析 例(%)Tab.1 Univariate analysis on the influencing factors in patients with severe HFMD complicated with NPE Case(%)

表2 影響重癥HFMD并發(fā)NPE的多因素Logistic回歸分析Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis on the influencing factors in patients with severe HFMD complicated with NPE

2.3 WBC及cTnI對重癥HFMD并發(fā)NPE的預(yù)測價(jià)值分析

WBC及cTnI預(yù)測重癥HFMD并發(fā)NPE的AUC值分別為0.80、0.89，cTnI的AUC值明顯高于WBC的AUC值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3、圖1。

表3 WBC及cTnI對重癥HFMD并發(fā)NPE的診斷性能Tab.3 Diagnostic efficiency of WBC and cTnI for patients with severe HFMD complicated with NPE

圖1 WBC及cTnI對重癥HFMD并發(fā)NPE的預(yù)測價(jià)值分析Fig.1 The predictive value of WBC and cTnI on patients with severe HFMD complicated with NPE.

3 討論

重癥HFMD患兒可引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)病變，如無菌性腦膜炎、腦炎、腦干腦炎、腦脊髓炎等，甚至出現(xiàn)NPE，病情進(jìn)展快，病死率極高，可達(dá)60%以上[7-9]。救治HFMD并發(fā)NPE的關(guān)鍵是早診斷、 早治療，而了解NPE發(fā)生的危險(xiǎn)因素、尋找有效的預(yù)測指標(biāo)對于早期診斷、疾病轉(zhuǎn)歸及改善患兒預(yù)后均有重大意義。

腸道病毒71型(human enterovirus 71，EV71)被認(rèn)為是引起NPE的主要病原體，本研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)NPE患兒中EV71感染率明顯高于未并發(fā)NPE組，與既往研究[10]相符。研究結(jié)果還顯示，血糖升高是重癥HFMD并發(fā)NPE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一方面是因?yàn)楫?dāng)腦干腦炎累及迷走神經(jīng)和孤束核時(shí)，可能會導(dǎo)致交感神經(jīng)異常興奮，分泌大量腎上腺皮質(zhì)激素，刺激肝臟內(nèi)糖原分解，引發(fā)高血糖水平；另一方面可能是NPE的應(yīng)激狀態(tài)所致。因此維持血糖及內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定對于改善患兒預(yù)后具有重要意義。

本研究還觀察到重癥HFMD并發(fā)NPE患兒出現(xiàn)最高體溫超過39 ℃、肢體麻痹、心動(dòng)過速、血壓升高的比例明顯高于未并發(fā)NPE組，其中，心動(dòng)過速、血壓上升是影響HFMD并發(fā)NPE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其原因可能是：一方面，中樞神經(jīng)受損后，交感神經(jīng)興奮加強(qiáng)腎上腺素受體活性，促使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，并通過一系列生理病理變化損傷細(xì)胞膜，進(jìn)而增加肺部毛細(xì)血管通透性；另一方面，由于腦干腦炎和全身炎癥反應(yīng)，機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮，造成交感神經(jīng)瀑布式反應(yīng)，全身血管收縮、血流動(dòng)力學(xué)急劇變化，體循環(huán)阻力增加，動(dòng)脈血壓急劇增高，引起液體大量從毛細(xì)血管進(jìn)入肺間質(zhì)及肺泡中，形成肺水腫[10]。

盡管心動(dòng)過速、血壓血糖上升等特征對于幫助判斷病情進(jìn)展具有一定的意義，但臨床仍希望能找到有效的血清學(xué)指標(biāo)作為早期準(zhǔn)確診斷的參考指標(biāo)。研究表明，HFMD嚴(yán)重期常合并心肌損害，甚至爆發(fā)性心肌炎，與預(yù)后密切相關(guān)[11]。劉愛玲等[12]研究指出，與CK-MB、LDH相比，應(yīng)用血清cTnI檢測HFMD患兒病情程度的敏感度、特異性均較優(yōu)，提示其對小兒HFMD病情程度及心肌損害評估有重要的意義。本研究結(jié)果顯示，WBC升高、cTnI升高亦是并發(fā)NPE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ROC曲線結(jié)果顯示，cTnI指標(biāo)預(yù)測重癥HFMD并發(fā)NPE發(fā)生的AUC值達(dá)0.90，且明顯高于WBC的AUC值，提示檢測cTnI水平對于預(yù)測重癥HFMD并發(fā)NPE有十分積極的意義。cTnI僅存在于心臟中，在心肌細(xì)胞完整的情況下，cTnI無法透過細(xì)胞膜進(jìn)入血循環(huán)，而當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)則迅速向血液循環(huán)中釋放，其反映心肌細(xì)胞損害的特異性較高，是反映心肌受損的重要標(biāo)志物[13-14]。HFMD患兒合并NPE時(shí)多伴隨心肌損害，可能是由于腸道病毒對心肌細(xì)胞的直接影響，造成心肌炎性反應(yīng)或心肌細(xì)胞壞死，亦可能與HFMD合并NPE發(fā)生后患兒免疫功能下降，心肌損害加重有關(guān)[15]。

綜上所述，心動(dòng)過速、血壓上升、血糖升高、WBC升高、cTnI升高是HFMD并NPE發(fā)生的高危因素，檢測cTnI水平對于幫助判斷HFMD是否并發(fā)NPE具有積極意義。臨床上對重癥HFMD患兒應(yīng)密切觀察， 如出現(xiàn)上述情況， 應(yīng)及時(shí)干預(yù)。