宋娟

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，患病率、復(fù)發(fā)率和致死率均居高不下。調(diào)查顯示[1]，近10年來我國卵巢癌的患病率、死亡率分別增長30%、18%，危害甚為嚴(yán)重。貝伐珠單抗(BEV)聯(lián)合紫杉醇＋卡鉑(TC)化療是復(fù)發(fā)性卵巢癌患者常用的治療方案，既往報道證實該方案有一定效果[2]。但是由于患者病情進展迅速，部分病例難以達(dá)到預(yù)期的療效，生存率較低。此外化療還可損傷機體免疫力，增加感染風(fēng)險。因此如何增強復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效、避免化療所致的免疫損害是當(dāng)前該領(lǐng)域醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的重點[3-5]。復(fù)方紅豆杉膠囊是癌癥患者常用的中成藥，可祛邪扶正、散結(jié)消腫，在卵巢癌患者中有確切療效[6]。但該藥物聯(lián)合BEV、TC化療對復(fù)發(fā)性卵巢癌患者是否更為有效及其具體作用尚需進一步研究。故而本研究特開展如下對照試驗，旨在為此類患者提供新的、可行的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院2014年2月至2019年2月收治的82例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：均為卵巢癌腫瘤減滅術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)患者；均符合BEV和TC化療指征；均對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性卵巢惡性腫瘤患者；近3個月內(nèi)接受過細(xì)胞免疫治療或使用免疫增強藥物者；伴有嚴(yán)重臟器功能不全或其他危及生命安全的疾病者；有精神障礙者。將選取的患者按SAS 5.0軟件生成的隨機數(shù)字表分為兩組。觀察組年齡30～65歲，平均年齡(53.45±7.50)歲，腫瘤細(xì)胞分化程度：低分化12例、中分化20例、高分化9例，腫瘤直徑3.5～12 cm，平均直徑(7.50±2.15)cm；對照組年齡33～67歲，平均年齡(54.50±8.05)歲，腫瘤細(xì)胞分化程度：低分化10例、中分化21例、高分化10例，腫瘤直徑4.0～12.5 cm，平均直徑(7.65±2.08)cm。兩組患者的數(shù)據(jù)具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法 兩組均予以BEV、TC化療：BEV (齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：4 mL∶100 mg)15 mg/kg，靜脈滴注；紫杉醇(北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H10980068，規(guī)格：5 mL∶30 mg)135 mg/m2溶于500 mL葡萄糖溶液中3 h內(nèi)滴完，卡鉑(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059009，規(guī)格：50 mg)300～400 mg/m2靜脈滴注。每3周為1個周期，共化療3個周期，每2個周期間休息1周，總治療時間共持續(xù)12周。

觀察組同時予以復(fù)方紅豆杉膠囊(重慶賽諾生物藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026350，規(guī)格：0.3 g×12粒)，2粒/次，3次/d服用，共持續(xù)12周。1.3 觀察指標(biāo) ①對比兩組療效：參照《實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)》1.1版[7]將治療效果分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展，其中治療后目標(biāo)病灶消失且維持時間不短于4周者記為完全緩解；治療后目標(biāo)病灶長徑之和縮小≥30%且維持時間不短于4周者記為部分緩解；治療后目標(biāo)病灶長徑之和縮?。?0%或增大＜20%記為穩(wěn)定；治療后目標(biāo)病灶長徑之和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶記為進展。除進展外所占比例之和記為總有效率。②對比兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平：包括甲胎蛋白(AFP)、癌細(xì)胞抗原125(CA125)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，均采用酶法測定。③對比兩組治療前后T細(xì)胞免疫指標(biāo)變化：包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，采用流式細(xì)胞儀測定或計算。④對比兩組不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)有惡心/嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等。

對比兩組患者治療后6個月、12個月生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用(±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，并進行Kaplan-Meier生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者總有效率比較 兩組所有納入病例均完成治療計劃。觀察組總有效率高于對照組(χ2＝4.661，P＝0.031)。見表1。

表1 兩組患者總有效率比較(n)

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較治療后兩組腫瘤標(biāo)志物水平均下降，且觀察組均低于對照組，上述差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。見表2。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組惡心/嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

注：與治療前對比，*P＜0.05。

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表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞免疫指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞免疫指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前對比，*P＜0.05。

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表4 兩組患者不良反應(yīng)比較 單位：%

2.5 兩組患者治療后6個月、12個月生存率比較觀察組治療后6 個月、12 個月生存率分別為90.24%(37/41)、75.61%(31/41)，對 照 組 分 別 為82.93%(34/41)、51.22%(21/41)，治療后6個月兩組生存率相近(χ2＝0.945，P＝0.331)，治療后12個月觀察組生存率高于對照組(χ2＝5.256，P＝0.022)。生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

卵巢癌病因復(fù)雜，其發(fā)生原因與遺傳因素、激素紊亂、致癌物質(zhì)接觸等均有密切關(guān)聯(lián)，并且低分化、腹水腫瘤細(xì)胞陽性均是卵巢癌腫瘤減滅術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素[8]。復(fù)發(fā)性卵巢癌病例大多不符合再次手術(shù)治療指征，在臨床上，其治療難度增大。龔劍鋒等學(xué)者的研究指出[9]，血清AFP、CA125和VEGF均是卵巢癌患者常見的血清腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌患者中其水平均升高，且與腫瘤細(xì)胞分化程度、是否復(fù)發(fā)及預(yù)后均密切相關(guān)。此外，化療所致的機體免疫損傷也是臨床上常見的棘手問題。故而在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者臨床治療方案選擇上不僅應(yīng)當(dāng)考慮能夠增強療效，還需注重控制血清AFP、CA125和VEGF水平，同時減輕化療所致的機體免疫損傷。而如何采取有效的治療方案解決上述問題仍需進一步探討。

本研究中觀察組治療后總有效率高于對照組，治療后血清AFP、CA125和VEGF水平較治療前顯著下降，觀察組治療后水平均顯著低于對照組，提示對復(fù)發(fā)性卵巢癌患者予以復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合BEV、TC化療有助于增強治療效果，有助于控制血清腫瘤標(biāo)志物水平。BEV屬于一種單克隆抗體，有助于抑制VEGF，近幾年在各種轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性惡性腫瘤患者中經(jīng)常被用到。TC化療方案是復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的常用方案，其中紫杉醇屬于一種二萜類化合物，有一定的抗腫瘤活性；卡鉑屬于一種廣譜抗腫瘤藥物，對卵巢腫瘤生長的控制效果較強。然而，BEV聯(lián)合TC化療對部分復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療效果仍然難以令人滿意[10]。復(fù)方紅豆杉膠囊由紅豆杉、紅參、甘草精制而成，紅豆杉可消腫止痛，紅參大補元氣、補腎壯陽、扶正祛邪，甘草清熱解毒、補中益氣，故諸藥合用可奏祛邪散結(jié)、消腫止痛、培本固元之效[11]?，F(xiàn)代藥理研究指出[12]，紅參中富含人參總皂苷和雷公藤紅素，二者均可抑制人卵巢癌細(xì)胞株生長和增生，促進其凋亡，證實兩種成分均有抗卵巢癌活性。另有報道顯示[13]，復(fù)方紅豆杉膠囊可抑制卵巢癌荷瘤裸鼠腫瘤生長，降低腫瘤體積和質(zhì)量，推測與調(diào)控線粒體途徑促進惡性腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)，且高劑量的復(fù)方紅豆杉膠囊抗腫瘤效果優(yōu)于環(huán)磷酰胺，證實該藥物具有抗卵巢腫瘤功效。因此將復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合BEV、TC化療可增強對復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的抗腫瘤作用，血清AFP、CA125和VEGF水平均可被抑制。

復(fù)發(fā)性卵巢癌患者長期受疾病所累，再加上化療藥物對機體正常組織結(jié)構(gòu)和功能造成的傷害，使得患者的免疫功能嚴(yán)重受損。有報道顯示[14]，惡 性 腫 瘤 患 者 化 療 后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水 平 均顯著下降，可增加機體感染的風(fēng)險，影響臟器功能，主要與化療藥物損傷患者免疫系統(tǒng)有關(guān)。本研究中對照組經(jīng)化療藥物治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均下降，與上述報道結(jié)論相符，表明BEV、TC化療可損害復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的T細(xì)胞免疫功能。此外，本研究中觀察組治療后與治療前T細(xì)胞免疫指標(biāo)無明顯變化，且治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，表明聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方紅豆杉膠囊可避免BEV、TC化療所致的T細(xì)胞免疫損害，彌補化療藥物副作用導(dǎo)致的治療缺陷。復(fù)方紅豆杉膠囊中的多種成分均可保護機體免疫器官和功能，增強機體抵抗力，從而可抑制惡性腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[15]。本研究中兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、治療后6個月生存率均相當(dāng)，表明兩種治療方案對近期生存率的影響相當(dāng)，且應(yīng)用復(fù)方紅豆杉膠囊安全性較高，未增加藥物不良反應(yīng)。但觀察組治療后12個月患者生存率更高，說明復(fù)方紅豆杉膠囊聯(lián)合BEV、TC化療可提高復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療后12個月的生存率。

綜上所述，建議對復(fù)發(fā)性卵巢癌患者在實施BEV、TC化療的同時聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊，可增強抗腫瘤效果，顯著控制腫瘤標(biāo)志物水平，還可避免患者T細(xì)胞免疫功能損害，安全性較高。盡管治療后6個月的患者生存率與單純BEV、TC化療相當(dāng)，但可提高患者治療后12個月的生存率，值得在臨床上推廣應(yīng)用。