何翠瑤，吳青，呂鳳俊，樊繼山

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

兒童急性化膿性骨髓炎最主要的致病菌是金黃色葡萄球菌，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin- resistantStaphylococcusaureus，MRSA)逐年增多，且感染部位特殊，若手術(shù)及抗菌藥物治療不及時(shí)或治療不當(dāng)，形成慢性骨髓炎，導(dǎo)致病原菌持續(xù)感染，形成竇道，治療非常困難。本文就臨床藥師對(duì)1例由MRSA引起的急性化膿性骨髓炎患兒，在給予積極外科手術(shù)后使用常規(guī)劑量萬(wàn)古霉素治療后感染未得到有效控制而導(dǎo)致慢性骨髓炎的病例進(jìn)行會(huì)診，并對(duì)抗菌藥物治療方案調(diào)整進(jìn)行分析和總結(jié)。

1 病例資料

患兒，女，5歲，20 kg，因“右尺骨髓炎術(shù)后2個(gè)月余，伴切口流膿5 d”于2016年4月21日入院?；純?2個(gè)月前診斷為急性化膿性骨髓炎，我院行膿腫切開(kāi)引流術(shù)+封閉負(fù)壓引流術(shù)，膿液培養(yǎng)為MRSA，術(shù)后予萬(wàn)古霉素“300 mg，ivgtt，q6h”治療12 d，患兒家屬自行要求出院于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療?；純撼鲈汉笥诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)萬(wàn)古霉素靜脈輸注3周，復(fù)查血象正常后停用萬(wàn)古霉素，口服頭孢克肟及阿莫西林。本次入院前5 d，患兒換藥時(shí)發(fā)現(xiàn)切口淡黃色膿液流出，無(wú)惡臭，無(wú)發(fā)熱，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院分泌物培養(yǎng)提示MRSA，行X光片檢查示右尺骨慢性化膿性骨髓炎合并病理性骨折。患兒入院后血常規(guī)：白細(xì)胞10.58×109/L，中性粒細(xì)胞百分比42%；C反應(yīng)蛋白<8 mg/L；降鈣素0.21 ng/mL；血沉6 mm/h；肝腎功能無(wú)明顯異常。查體：體溫36.5 ℃，脈搏105次/分，呼吸22次/分，血壓100/60 mm Hg。專(zhuān)科檢查：右側(cè)前臂腫脹、觸痛，活動(dòng)受限，右前臂外側(cè)傷口紅腫，見(jiàn)膿血性分泌物流出。入院診斷：右側(cè)尺橈骨慢性骨髓炎伴竇道形成；右側(cè)尺骨病理性骨折。

2 主要診療經(jīng)過(guò)及藥師會(huì)診

患兒入院后每日局部沖洗換藥，繼續(xù)給予萬(wàn)古霉素“300 mg，ivgtt，q6h”抗感染治療，入院后2次(4月23日及4月24日)行分泌物培養(yǎng)均為MRSA，萬(wàn)古霉素治療10 d后患兒局部仍反復(fù)流膿液，5月3日取分泌物行細(xì)菌培養(yǎng)仍提示MRSA，5月5日請(qǐng)感染科會(huì)診，加用利福平“0.15 g，po，bid”。萬(wàn)古霉素聯(lián)合利福平治療7 d，患兒局部仍反復(fù)流膿液，5月12日取分泌物培養(yǎng)仍提示MRSA。臨床醫(yī)生考慮抗感染效果欠佳，抗菌藥物選用存在困難，于是請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。

2.1 會(huì)診前準(zhǔn)備

患兒既往病史資料及本次住院的情況如下：(1)第1次住院(2016年2月10-25日)明確診斷為右側(cè)前臂深部膿腫、尺橈骨急性化膿性骨髓炎，入院立即予以手術(shù)切開(kāi)并充分引流清除感染病灶，術(shù)前及術(shù)中取膿液培養(yǎng)均為MRSA。術(shù)后予萬(wàn)古霉素“300 mg，ivgtt，q6h”治療，局部創(chuàng)口愈合良好，但用藥療程不足，患兒家屬自行要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，外院萬(wàn)古霉素治療3周后換用口服頭孢克肟和阿莫西林。(2)患者出院后骨關(guān)節(jié)感染進(jìn)展迅速，X光片示骨質(zhì)破壞嚴(yán)重?；純鹤≡浩陂g多次培養(yǎng)出MRSA，對(duì)萬(wàn)古霉素最低抑菌濃度(MIC)見(jiàn)表1。(3)患兒第1次住院時(shí)萬(wàn)古霉素用法用量為“300 mg，ivgtt，q6h”，期間2次(2月15日及2月22日)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度均為7.08 μg/mL。本次入院后繼續(xù)萬(wàn)古霉素“300 mg，ivgtt，q6h”，測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度為 6 μg/mL。2次住院檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度均未達(dá)到有效治療濃度范圍。(4)患兒2次住院期間多次檢測(cè)腎功能的血肌酐值波動(dòng)在21～26 μmol/L，其中2月10日23 μmol/L，4月22日26 μmol/L，5月18日21 μmol/L，5月 25日26 μmol/L。(5)結(jié)合患兒影像學(xué)及病原學(xué)結(jié)果，考慮萬(wàn)古霉素抗感染治療失敗，患兒從急性化膿性骨髓炎轉(zhuǎn)變?yōu)槁怨撬柩装楦]道形成。

表1 患兒住院期間檢出的MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC

2.2 臨床藥師建議

臨床藥師認(rèn)為MRSA感染明確，該患兒萬(wàn)古霉素的給藥劑量為兒童推薦給藥量，治療失敗與谷濃度低存在一定關(guān)系，需增加劑量以提高谷濃度?；純捍嬖谀I功能亢進(jìn)，萬(wàn)古霉素90%經(jīng)過(guò)腎臟排泄，即使提高劑量也很難到達(dá)有效治療濃度，且大劑量給藥發(fā)生藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。利奈唑胺65%經(jīng)過(guò)非腎途徑排泄，相比萬(wàn)古霉素，腎功能狀態(tài)對(duì)其影響較小，因此臨床藥師建議換用利奈唑胺“0.2 g，ivgtt，q8h”，醫(yī)生采納該建議?；純簱Q用利奈唑胺靜脈治療18 d，2次復(fù)查分泌物培養(yǎng)為陰性，傷口逐漸愈合，考慮慢性骨髓炎抗菌藥物使用療程較長(zhǎng)，臨床藥師建議換用口服利奈唑胺出院序貫治療，臨床醫(yī)生采納建議。2個(gè)月后復(fù)查竇道閉合未見(jiàn)分泌物流出，X光片提示骨關(guān)節(jié)感染得到有效控制。

3 討論

3.1 結(jié)合萬(wàn)古霉素PK/PD評(píng)價(jià)用藥方案

近年來(lái)，MRSA已成為兒童骨關(guān)節(jié)感染的一個(gè)重要和常見(jiàn)的病原菌，所致骨關(guān)節(jié)感染比例呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，破壞嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，病死率較高[1]。骨髓炎治療強(qiáng)調(diào)積極外科手術(shù)徹底清除感染病灶聯(lián)合抗菌藥物治療，使用敏感抗菌藥物是治療關(guān)鍵。目前針對(duì)MRSA感染臨床確切有效的藥物有限，多個(gè)指南推薦萬(wàn)古霉素作為MRSA引起成人及兒童骨髓炎及骨關(guān)節(jié)炎的一線(xiàn)用藥[2-3]。

萬(wàn)古霉素屬于時(shí)間依賴(lài)性但有較長(zhǎng)抗菌藥物后效應(yīng)的糖肽類(lèi)抗菌藥物[4]，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論認(rèn)為預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素臨床和細(xì)菌學(xué)療效最好的PK/PD參數(shù)為AUC0-24/MIC。美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)2011版指南要求AUC0-24/MIC≥400，可使細(xì)菌迅速清除，臨床癥狀較快好轉(zhuǎn)[2]。一項(xiàng)針對(duì)萬(wàn)古霉素AUC0-24/MIC比值與臨床療效Meta分析得出：萬(wàn)古霉素AUC0-24/MIC高值能有效降低病死率及治療失敗率，其比值為400是合理目標(biāo)值[5]。一項(xiàng)在兒童對(duì)萬(wàn)古霉素谷濃度與AUC0-24/MIC≥400相關(guān)性研究顯示：萬(wàn)古霉素MIC=0.5 mg/L時(shí)，90%可以達(dá)標(biāo)；而萬(wàn)古霉素MIC=1 mg/L時(shí)，20%可以達(dá)標(biāo)；而萬(wàn)古霉素MIC=2 mg/L時(shí)，幾乎不可能達(dá)標(biāo)[6]。由于萬(wàn)古霉素AUC0-24在臨床的可操作性較低，關(guān)于其治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(TDM)的指南認(rèn)為萬(wàn)古霉素血清谷濃度監(jiān)測(cè)是最準(zhǔn)確最實(shí)用的療效監(jiān)測(cè)方法，通常建議監(jiān)測(cè)谷濃度來(lái)替代AUC0-24/MIC比值[7]，目前萬(wàn)古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)的應(yīng)用對(duì)臨床具有重要的指導(dǎo)意義[8]。因此，萬(wàn)古霉素對(duì)金黃色葡萄球菌MIC≤1 mg/L時(shí)，萬(wàn)古霉素谷濃度15～20 mg/L可作為AUC0-24/MIC比值≥400的替代，而MIC>1 mg/L時(shí)應(yīng)考慮其他替代藥物[9]。本例患兒第 1次住院2次測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度為7.08 μg/mL，而第2次住院測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度為6 μg/mL，3次檢測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度均遠(yuǎn)未達(dá)到15～20 mg/L目標(biāo)谷濃度。因此，該患兒萬(wàn)古霉素谷濃度低于10 μg/mL，而多次MRSA藥敏結(jié)果萬(wàn)古霉素MIC為1 mg/L，這種情況下AUC0-24/MIC不太可能大于400，其為導(dǎo)致萬(wàn)古霉素治療失敗的主要原因。

萬(wàn)古霉素達(dá)到有效治療濃度不但能提高臨床療效，而且能防止耐藥菌產(chǎn)生。根據(jù)防細(xì)菌耐藥突變濃度(mutant prevention concentration，MPC)及突變選擇窗(mutant selection window，MSW)的概念，當(dāng)藥物濃度介于MIC與MPC之間時(shí)會(huì)使MRSA進(jìn)入MSW，進(jìn)而增加其耐藥性，降低治愈率，增加難治性。一項(xiàng)研究利用蒙特卡羅方法估算在MRSA萬(wàn)古霉素產(chǎn)生耐藥的相關(guān)濃度，MIC=0.25 mg/L時(shí)，MPC<8.0 μg/mL；當(dāng)萬(wàn)古霉素 MIC=0.5 mg/L時(shí)，MPC為8.0～12.8 μg/mL；當(dāng)萬(wàn)古霉素MIC=1 mg/L時(shí)，MPC為9.6～19.2 μg/mL[10]。該患兒兩次住院期間培養(yǎng)出共7份MRSA病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，第1次住院期間培養(yǎng)出MRSA的藥敏試驗(yàn)萬(wàn)古霉素MIC≤0.5 mg/L，第2次住院期間多次培養(yǎng)出MRSA的藥敏試驗(yàn)中部分萬(wàn)古霉素MIC≤0.5 mg/L，部分萬(wàn)古霉素MIC=1 mg/L。萬(wàn)古霉素靶組織藥物濃度低于MIC導(dǎo)致治療無(wú)效，濃度介于突變選擇窗時(shí)誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。結(jié)合本例患兒兩次住院萬(wàn)古霉素血藥谷濃度均<8 μg/mL，當(dāng)體外藥敏結(jié)果萬(wàn)古霉素MIC=0.5 mg/L，而萬(wàn)古霉素血藥谷濃度持續(xù)低于8 μg/mL，可能使得該MRSA菌株進(jìn)入突變選擇窗，對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性降低，甚至誘導(dǎo)了部分耐藥，導(dǎo)致治療失敗。

此外，MRSA骨髓炎時(shí)抗菌藥物應(yīng)使用至足療程，推薦6～8周，本例患兒第1次住院及出院后萬(wàn)古霉素使用4周余，復(fù)查血象正常后停用萬(wàn)古霉素，考慮靜脈用藥時(shí)間長(zhǎng)，因此，換用頭孢克肟及阿莫西林繼續(xù)口服治療，而換用的頭孢克肟及阿莫西林對(duì)MRSA無(wú)抗菌活性，也是該患兒病情惡化或復(fù)發(fā)的原因之一。

3.2 萬(wàn)古霉素血藥濃度未達(dá)標(biāo)原因分析

目前指南所推薦的兒童萬(wàn)古霉素常規(guī)劑量“15 mg/kg，q6h”，但一些研究發(fā)現(xiàn)兒童按該劑量給藥，可能導(dǎo)致血藥濃度不足[11-12]。萬(wàn)古霉素主要通過(guò)腎臟排泄，肌酐清除率(CrCl)對(duì)萬(wàn)古霉素的血藥濃度影響較大。目前國(guó)外提出腎功能亢進(jìn)(augmented renalclearance，ARC)的概念，其定義為腎臟對(duì)藥物的清除能力增強(qiáng)，影響主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄的藥物在體內(nèi)濃度，從而影響療效[13]。目前ARC標(biāo)準(zhǔn)在成人定義為CrCl>130 mL/(min·1.73 m2)，因兒童生理狀況與成人不同，現(xiàn)有研究將腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)>160 mL/(min·1.73 m2)定義為兒童ARC[14]。ARC較多在危重癥患者中發(fā)現(xiàn)，ARC影響抗菌藥物治療效果，不僅臨床個(gè)案有相關(guān)報(bào)道[15-16]，而且在一些研究中也得到了證實(shí)[17-18]。本例患兒血肌酐值波動(dòng)在21～26 μmol/L，根據(jù)Schwartz公式計(jì)算出eGFR>160 mL/(min·1.73 m2)，屬于ARC。由于該患兒存在ARC，推薦的常規(guī)萬(wàn)古霉素給藥方案下的萬(wàn)古霉素血藥谷濃度遠(yuǎn)低于有效范圍。因此，對(duì)于MRSA感染，藥敏結(jié)果提示萬(wàn)古霉素MIC=1 mg/L時(shí)，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度需達(dá)到15～20 mg/L才能發(fā)揮較好的殺菌作用，但患兒存在ARC，即使提高劑量也很難到達(dá)有效治療濃度，且大劑量發(fā)生藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.3 利奈唑胺在MRSA骨關(guān)節(jié)感染中的應(yīng)用

對(duì)于MRSA引起的兒童急性骨髓炎，在給予外科積極清除感染灶的前提下，抗菌藥物的正確使用也決定了治療的成敗。本病例選擇了敏感的抗菌藥物萬(wàn)古霉素，其劑量為推薦的正常劑量，但未達(dá)到理想抗菌效果，導(dǎo)致治療失敗，使得急性骨髓炎發(fā)展成為慢性骨髓炎。臨床藥師參與會(huì)診，就萬(wàn)古霉素治療失敗的原因進(jìn)行了深入分析，參考現(xiàn)有文獻(xiàn)并較深入地分析了如何結(jié)合萬(wàn)古霉素血藥谷濃度和藥敏試驗(yàn)結(jié)果來(lái)評(píng)價(jià)治療效果，這是個(gè)體化給藥的依據(jù)。諸多文獻(xiàn)報(bào)道萬(wàn)古霉素用于兒童的常規(guī)推薦劑量是很難達(dá)到有效血藥谷濃度，萬(wàn)古霉素具有耳腎毒性，通常更多關(guān)注腎功能不全時(shí)萬(wàn)古霉素劑量的調(diào)整，很少考慮ARC時(shí)萬(wàn)古霉素的使用，本例患兒存在ARC可能是導(dǎo)致未達(dá)到治療濃度的主要原因。此外，臨床藥師提出的替代治療方案利奈唑胺的用法用量與成人有區(qū)別，這些都說(shuō)明兒童的生理特點(diǎn)不同于成人，強(qiáng)調(diào)兒童這個(gè)特殊群體更需要個(gè)體化給藥。臨床藥師發(fā)揮藥學(xué)特長(zhǎng)，運(yùn)用PK/PD理論指導(dǎo)特殊群體使用特殊抗菌藥物能夠提高療效，對(duì)兒童MRSA感染性疾病的治療有借鑒作用。