呂月 綜述，曹潔 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

癲癇作為一種慢性腦功能障礙性疾病，對患者的發(fā)育、認知、行為等有著跨越年齡限制的重要影響，是兒童神經系統常見的疾病之一，發(fā)病率為每年50/100 000～120/100 000[1]。由于兒童不同年齡腦發(fā)育背景及其與外界各種因素的相互作用，使得癲癇更具有異質性。故遺傳性癲癇為預估癲癇臨床表型提供了可能性，其中SCN1A作為目前與散發(fā)及遺傳性癲癇最密切相關的基因，其編碼的電壓門控鈉離子通道α1亞單位在癲癇單基因病因研究中占據重要地位。

1 SCN1A基因

SCN1A基因位于2q24，在中樞及外周神經網絡系統中均有表達，該基因編碼的電壓門控鈉通道廣泛存在于神經元、骨骼肌細胞的細胞膜上，對動作電位的產生與傳播起著至關重要的作用，是許多抗癲癇藥物的靶向點，如卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯、丙戊酸鈉等。電壓門控鈉通道是一類跨膜蛋白復合體，由1個α亞基及數個β亞基構成，其中α亞基是鈉離子通道的功能載體，β亞基主要起輔助作用，對離子通道的動力學以及電壓門控依賴性進行修飾。每個鈉通道由1個大成孔、糖基化亞基和2個小亞基組成。在哺乳動物基因中發(fā)現了9種電壓門控鈉離子通道α亞基(Nav1.1～Nav1.9)，不同亞基組織分布及生物物理屬性不同。α亞基由4個同源域構成，每個結構域又包含6個跨膜片段(S1～S6)，其中S4含有豐富的堿性氨基酸殘基，又被認為是鈉離子通道的電壓傳感器，在改變鈉離子通道構象、打開通道中發(fā)揮了重要的功能。

電壓門控鈉離子通道負責可興奮細胞動作電位的上升階段，其功能獲得或缺失均可影響細胞動作電位的產生。SCN1A編碼的Nav1.1主要定位神經細胞體，即γ-氨基丁酸(GABA)能間神經元的起始段，在許多GABA能抑制神經元中高度表達。嚙齒類動物在出生后第2周大致相當于人類生命的第1年，Nav1.1逐漸取代Nav1.3[2]，且α亞單位蛋白高表達于生后7～9個月的海馬和顳葉等大腦神經發(fā)育關鍵期，均提示SCN1A基因突變與年齡依賴性癲癇如Dravet綜合征等相關[3]。而在Nav1.1突變通道功能缺失的小鼠模型中凈效應是抑制信號的減少，鈉電流密度增加，從而引起癲癇發(fā)作。

2 SCN1A突變相關癲癇表型

Escayg A等[4]首次在遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥家族中發(fā)現SCN1A基因突變。此后，在嬰兒重癥肌陣攣癲癇(SMEI，也稱為Dravet綜合征)中大量SCN1A基因突變被發(fā)現，其基因突變位點進一步增多。迄今為止，已發(fā)現超過 1 440個基因變異位點，其相關癲癇表型與Nav1.1通道功能喪失(單倍體功能不全)密切相關。其表型嚴重程度與突變導致的功能損害呈量相關，單個堿基突變(如錯義突變)造成鈉通道部分喪失與熱性驚厥、GEFS+相關，截短突變(如無義突變或移碼突變)致鈉通道功能完全喪失可導致Dravet綜合征等更嚴重表型[5]。家族遺傳性基因突變多與表型較輕的綜合征相關，而嚴重表型的基因突變則多為散發(fā)。

2.1 Dravet綜合征

Dravet綜合征屬于難治性癲癇綜合征，是目前研究最多的SCN1A相關癲癇綜合征，由Dravet等于1978年首次報道，其中85% Dravet綜合征患者存在SCN1A雜合突變[6]，95%為新發(fā)突變[7]。以多種癲癇發(fā)作類型及頻繁的癲癇持續(xù)狀態(tài)為主要表現，多在1歲內由發(fā)熱或疫苗接種誘發(fā)起病，1歲前發(fā)育多正常，后逐漸出現非癲癇癥狀，如認知障礙、共濟失調、自閉癥、睡眠障礙等，其反復癲癇持續(xù)狀態(tài)也可導致急性腦病發(fā)生，嚴重影響預后。其發(fā)病與多種病理生理機制相關，最為人們普遍接受的是中間神經元假說。

Nav1.1功能缺失的雜合突變小鼠在生命早期出現自發(fā)的熱敏性癲癇發(fā)作，在產后25 d左右死亡[8]。在相關SCN1A突變的小鼠模型中，表達GABA的抑制神經元亞群鈉離子密度降低，激發(fā)活性降低，最終導致突觸抑制和錐體神經元興奮性增高[9]。不同GABA神經元鈉離子的減少與癲癇發(fā)生、光敏性、睡眠障礙及共濟失調等相關。鈉離子的減少，進一步損害浦肯野細胞，導致共濟失調及相關功能障礙[10-11]，如行為問題和認知障礙[9]，嚴重影響患者生活質量。同時，一種細胞自主的類似于穩(wěn)態(tài)的機制在改變錐體神經元興奮性方面起著重要作用，如SCN9A、CACNA等突變可能加重或改變Dravet綜合征的臨床表型[12-14]，鈉通道的SCN3A的補償性上調可能減輕Nav1.1缺乏的影響，SCN8A在SCN1A突變的情況下恢復正常的發(fā)作閾值[15]。也可通過藥物來人為地平衡興奮與抑制性，如替加賓及氯硝西泮，通過增加GABA能神經傳遞來有效防止熱敏性癲癇發(fā)作。

Dravet綜合征對兒童的認知、心理健康、睡眠等均有重大的影響。目前癲癇猝死(SUDEP)已逐漸替代癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)成為該病的第一死亡原因[16]。在Dravet綜合征小鼠中，癲癇發(fā)作后副交感神經系統過度活躍導致心臟致命性電功能障礙被認為是猝死的主要原因，且其猝死風險高低與SCN1A突變嚴重程度間無明顯相關性。鑒于SUDEP的兩個高峰期在13歲和18歲[17]，有專家共識提出為降低其猝死率，減少年齡較大兒童及青少年的夜間發(fā)作將成為今后治療重點[18]。

2.2 發(fā)熱相關性驚厥

SCN1A突變的患者往往會經歷較長時間的早期發(fā)熱相關性驚厥發(fā)作，且多數人認為該病由疫苗接種導致，因為大多數無家族史及重大疾病患兒在接種疫苗后不久出現癲癇發(fā)作、并隨之出現智力發(fā)育障礙甚至倒退。而在針對疫苗接致發(fā)病的臨床回顧性分析中發(fā)現，這些具有相似情況的患兒中大部分可臨床診斷為Dravet綜合征，且大部分存在SCN1A突變[19]，只能表明疫苗接種可能早期誘發(fā)SCN1A基因相關癲癇發(fā)作，使該疾病提前表現。目前沒有任何數據證明疫苗接種會影響患兒預后，故對于此類基因突變的兒童不被提倡停止疫苗接種。

2.2.1 熱性驚厥(FS) FS是兒童時期驚厥最常見的原因，相比單純性FS，繼發(fā)癲癇概率更高的復雜性FS占30%[20]。SCN1A基因功能喪失性突變與家族性簡單型FS相關，至今已有10余個家族性FS易感基因或致病基因被發(fā)現，SCN1A被認為是其中最重要的癲癇致病基因[21]。SCN1A突變的小鼠GABA能抑制神經元選擇性興奮喪失，在刺激海馬局部誘發(fā)癲癇樣放電的試驗中，攜帶SCN1A錯義突變的小鼠驚厥誘發(fā)閾值明顯低于對照組，發(fā)熱可加重GABA通道功能障礙，同時升高的溫度也可減少GABA受體的表達，兩者相互影響，故SCN1A突變相關癲癇綜合征具“熱敏性”[21]。我國一項對8個家系家族性熱性驚厥的基因序列測序研究中發(fā)現，SCN1A基因第884位的甘氨酸在進化上高度保守，提示其在電壓門控鈉通道功能中起著重要作用，再次證實了其與FS的相關性，且該通道α亞基電壓感受區(qū)(S4)及通道孔(S5～S6)外區(qū)突變引起的癲癇綜合征表型相對較輕[22]。導致FS的特定的基因缺陷至今未確定，其基因型與表型之間的關系仍有待進一步的動物模型及實驗研究，但SCN1A基因與FS之間的關系不容置疑。

2.2.2 遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS+) 隨著年齡增長，6歲后仍有熱性驚厥發(fā)作，且家族史陽性的患兒可診斷熱性驚厥附加癥(FS+)，與GEFS+同為SCN1A相關臨床表型較輕的癲癇綜合征。但GEFS+可伴有失神、肌陣攣或失張力等發(fā)作類型，由錯義突變引起，約10%的GEFS+家族中存在該基因突變[5]，屬家族遺傳性癲癇綜合征。在非神經元細胞表達和電壓鉗位分析研究中發(fā)現，該基因突變改變其通道的多種生物物理學特性，通道功能缺失和功能增加均可見，而在神經元細胞中發(fā)現癲癇發(fā)作與GABA能的選擇性興奮受損相關[11]。僅少數報道GEFS+癲癇發(fā)作與功能增加型SCN1A突變相關[23]。其癲癇發(fā)作的機制、基因型與表型之間的關系目前尚無明確定論。但該綜合征目前抗癲癇藥物控制效果較好，極少數發(fā)作延續(xù)至成年，預后可。

3 治療

目前癲癇治療仍以藥物控制為主，如丙戊酸、氯巴占、司替戊醇、托吡酯均有較高應答率，頻繁癲癇發(fā)作期也可選用生酮飲食，但癲癇患者藥物治療反應的不可控因素較多。2017年國際抗癲癇聯盟(ILAE)正式將遺傳性病因從癲癇病因分類中單獨提出，表明遺傳病因在癲癇中的位置得到進一步地肯定，這也將驅動癲癇治療向遺傳病因學治療發(fā)展。為了提高對SCN1A癲癇機制及促進新療法的開發(fā)能力，多種模型被用來探索不同SCN1A突變引起的癲癇發(fā)生的細胞機制及進行藥物篩選。如外源表達系統、小鼠、斑馬魚、果蠅、血清素系統及遺傳調節(jié)等。其中，患者特異性誘導多能干細胞(iPSCS)來源的神經元允許使用患者特有的細胞來進行機制探索及藥物篩選，對于了解SCN1A相關癲癇的細胞機制、個性化用藥及細胞移植均具有很大價值[24]。

針對Nav1.1單倍體功能不全的基因療法將允許恢復GABA能神經元的正常功能，在改善癲癇癥狀的同時改善其他非癲癇癥狀，滿足人們控制癲癇及改善長期預后的需求。諸如rs6730344、rs6732655和rs10167228等SCN1A基因位點的單核苷酸多態(tài)性[25]為預測患者癲癇藥物反應表型提供可能性，這些藥物遺傳學數據也將為臨床預測患者藥物反應表型、制定個性化癲癇治療方案、提高患者生活質量提供重要幫助。