陳彩英，鄧春，龔放

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)是指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖，導(dǎo)致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過程[1]。文獻(xiàn)報(bào)道新生兒IFI的發(fā)病率為0.24%～20.00%[2-3]，病死率為13.00%～42.70%[4-5]。

新生兒IFI臨床表現(xiàn)缺乏特異性，與細(xì)菌感染或新生兒早期常見疾病較難區(qū)別。確診主要依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括真菌培養(yǎng)、(1,3)-B-D葡聚糖檢測(G實(shí)驗(yàn))，但真菌培養(yǎng)陽性率低且時(shí)間長，而G實(shí)驗(yàn)易造成假陽性結(jié)果，故新生兒IFI早期診斷存在一定困難，抗真菌治療常延遲。因此，明確IFI發(fā)病危險(xiǎn)因素對于IFI的及時(shí)診斷和治療尤為重要。目前研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)、氣管插管機(jī)械通氣、應(yīng)用廣譜抗生素、靜脈營養(yǎng)、呼吸系統(tǒng)疾病等為新生兒IFI的高危因素[5-6]，但不同研究報(bào)道有差異，對于其危險(xiǎn)因素尚未達(dá)成共識。

目前認(rèn)為新生兒IFI以白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌常見，但對于其最常見致病菌仍然存在爭議[5，7]。治療方面一般首選氟康唑或兩性霉素B脂質(zhì)體，治療效果仍欠佳，且新生兒IFI住院時(shí)間較長，住院費(fèi)用高，消耗大量的醫(yī)療衛(wèi)生資源，給家庭和社會造成沉重的疾病負(fù)擔(dān)。因此，本研究進(jìn)一步分析新生兒IFI的危險(xiǎn)因素及病原學(xué)特征，以期為新生兒IFI的防治提供臨床指導(dǎo)，降低該病的發(fā)病率、病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013-2017年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院NICU確診IFI的56例患兒為IFI組，按照1∶3的比例建立對照組，以病例組患兒出院時(shí)間為依據(jù)，選取出院時(shí)間最近的非IFI新生兒作為對照組；非IFI組與IFI組患兒胎齡差距在3 d以內(nèi)；排除病例資料不全或無法獲取住院期間病例資料的患兒。

新生兒IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童侵襲性肺部感染診斷和治療指南(2009版)》[8]并分為3級。(1)擬診：宿主因素+臨床證據(jù)；(2)臨床診斷：宿主因素+臨床證據(jù)+有臨床診斷意義的微生物學(xué)證據(jù)；(3)確診：宿主因素+臨床證據(jù)+組織病理學(xué)和(或)有確診意義的微生物學(xué)證據(jù)。

1.2 方法

采用回顧性病例對照研究方法，分析患兒基本資料、母孕期情況和IFI的危險(xiǎn)因素。(1)患兒一般資料：胎齡、出生體質(zhì)量、出生方式、性別、有無窒息、入院白細(xì)胞、入院白蛋白。(2)母孕期情況：有無胎膜早破、有無妊娠期糖尿病、有無妊娠期高血壓、有無妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、有無妊娠期前置胎盤、是否產(chǎn)前使用激素、是否產(chǎn)前使用抗生素。(3)納入的IFI危險(xiǎn)因素包括：①住院期間是否靜脈注射丙種球蛋白、是否低球蛋白、是否低白蛋白、是否低紅細(xì)胞、是否低血小板、是否輸注血漿、使用抗生素種類、靜脈營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、是否留置經(jīng)外周靜脈插管的中心靜脈置管(PICC)、留置PICC總時(shí)間、是否氣管插管、氣管插管持續(xù)時(shí)間；②有無壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、新生兒急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺出血等并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)

2013-2017年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院NICU確診IFI 56例，其中早產(chǎn)兒和足月兒的比例為49∶7，低出生體質(zhì)量兒和正常體質(zhì)量兒的比例為47∶9，IFI總發(fā)病率為0.14%(56/40 836)，其中早產(chǎn)兒IFI發(fā)病率為0.53%(49/9 173)，極低出生體質(zhì)量兒IFI發(fā)病率為4.02%(30/747)，確診IFI患兒中病死率為7.41%(4/56)。

2.2 兩組患兒一般資料比較

兩組患兒一般臨床資料比較見表1，結(jié)果顯示兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組一般資料比較

2.3 危險(xiǎn)因素

兩組低球蛋白、需靜脈注射丙種球蛋白、低白蛋白、低紅細(xì)胞、低血小板、需輸注血漿、敗血癥、使用抗生素種類、靜脈營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間、留置PICC、留置PICC總時(shí)間、BPD、NEC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)需靜脈注射丙種球蛋白、敗血癥、使用抗生素種類多、靜脈營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間長為新生兒IFI獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

2.4 新生兒IFI病原菌分布及實(shí)驗(yàn)室檢查

血培養(yǎng)陽性23例，共檢出真菌29株，其中白色假絲酵母菌12例，近平滑假絲酵母菌6例，釀酒酵母菌2例，光滑球擬酵母菌、菌膜假絲酵母、季也蒙假絲酵母菌各 1例。G實(shí)驗(yàn)陽性50例(89.3%)。

2.5 抗真菌藥物使用情況

抗真菌治療時(shí)間為(27.11±18.45)d，藥物治療以單用氟康唑最多(58.93%)，其次為氟康唑與兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合用藥(23.21%)，使用3種及以上的抗真菌藥物 6例(10.72%)，單用兩性霉素B脂質(zhì)體4例(7.14%)。

3 討論

侵襲性真菌感染(IFI)是新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)一種常見的致死性疾病，且其發(fā)病率有逐年增高趨勢。本研究中新生兒IFI的發(fā)病率為0.14%，稍低于既往報(bào)道的0.24%[2]，可能與研究期間該院收治患兒中早產(chǎn)兒所占比例較低相關(guān)。同既往報(bào)道[2]一致，本組研究中新生兒IFI以早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量兒多見，原因是早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量兒的特異性和非特異性免疫功能均不成熟，其皮膚和黏膜薄嫩，對病原菌高度易感。

表2 IFI患兒與非IFI患兒臨床特征比較

表3 新生兒IFI危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

目前研究表明，新生兒IFI與眾多危險(xiǎn)因素相關(guān)，但關(guān)于免疫球蛋白水平與IFI關(guān)系的報(bào)道較少。Kayiran P等[9]首次發(fā)現(xiàn)了兒童侵襲性曲霉菌感染合并低免疫球蛋白的現(xiàn)象；Gamaletsou M N等[10]進(jìn)一步指出低丙種球蛋白血癥可能是預(yù)測播散性念珠菌病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。而本研究也發(fā)現(xiàn)需靜脈注射丙種球蛋白為新生兒IFI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，低球蛋白是新生兒IFI的危險(xiǎn)因素，這在既往新生兒IFI的危險(xiǎn)因素研究中未見報(bào)道。結(jié)合臨床實(shí)際情況，需靜脈注射丙種球蛋白患兒常合并重癥感染，感染消耗大量球蛋白，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，易繼發(fā)真菌感染，提示臨床存在嚴(yán)重感染或低球蛋白患兒預(yù)防性靜脈注射免疫球蛋白是否可降低IFI的發(fā)生率，可在以后的臨床應(yīng)用中引起注意。同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)低白蛋白、低紅細(xì)胞、低血小板、需輸注血漿是新生兒IFI的危險(xiǎn)因素。低白蛋白可導(dǎo)致營養(yǎng)不良及免疫力下降，并發(fā)真菌感染；至于低紅細(xì)胞、低血小板、需輸注血漿是真菌感染的危險(xiǎn)因素，其具體機(jī)制并不十分明確，考慮與患兒感染較重、機(jī)體免疫水平低下相關(guān)。血液中這一系列成分的降低與真菌感染的關(guān)系，為新生兒IFI的危險(xiǎn)因素研究提供了一個新的方向，可能對新生兒IFI發(fā)病機(jī)制的探討及免疫治療具有指導(dǎo)意義。

本研究也發(fā)現(xiàn)敗血癥、使用抗生素種類多、靜脈營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間長是新生兒IFI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，早產(chǎn)兒合并細(xì)菌感染時(shí)IFI發(fā)生率為對照組的4.8倍[11]，美國指南推薦對感染性休克和有真菌感染高危因素的患兒預(yù)防性抗真菌治療[12]。而本研究也發(fā)現(xiàn)敗血癥是IFI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與機(jī)體被細(xì)菌感染后，抵御外界病原入侵能力減弱相關(guān)。既往研究指出，抗生素的使用，損傷肝腎功能，破壞了人體正常菌群，抑制細(xì)菌生長同時(shí)增加真菌定植[13]。本研究結(jié)果亦顯示，使用抗生素種類多是IFI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。至于靜脈營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間長是新生兒IFI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原因是長期靜脈營養(yǎng)易造成腸道菌群失調(diào)，并發(fā)腸源性感染，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)及腸源性真菌播散[14]。本研究中，留置PICC、BPD、NEC是新生兒IFI的危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果基本相同。此外，與以往報(bào)道[5-6]不同，本研究中新生兒急性呼吸窘迫綜合征、新生兒呼吸窘迫綜合征、肺出血等呼吸系統(tǒng)疾病及氣管插管并不是IFI的危險(xiǎn)因素，結(jié)合本次研究分析原因與對照組多為呼吸衰竭患者，本身容易合并肺部原發(fā)病，導(dǎo)致這些危險(xiǎn)因素被掩蓋。

目前研究發(fā)現(xiàn)，新生兒IFI病原菌分布以白色假絲酵母菌最多，近平滑假絲酵母菌其次，這與國內(nèi)外的研究結(jié)果相一致[2，5]。原因是白色假絲酵母菌生長緩慢，在新生兒出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前，有足夠的時(shí)間進(jìn)行定植、入侵，因而新生兒IFI以白色假絲酵母菌占優(yōu)勢。但也有研究顯示，近平滑假絲酵母菌在某些醫(yī)院的發(fā)病率已超過白色假絲酵母菌，理由是近平滑假絲酵母菌有較強(qiáng)的黏附能力，能黏附在各種侵入性導(dǎo)管上，導(dǎo)致全身感染[7]。對于上述兩種真菌感染的分布差異，可能與不同地區(qū)醫(yī)療、護(hù)理水平及抗真菌藥物的預(yù)防性使用相關(guān)。治療方面，本組資料顯示，新生兒IFI抗真菌治療時(shí)間較長(27.11±18.45)d，氟康唑常作為首選用藥，原因是該藥生物利用度高、耐受性好，且具有較少的不良反應(yīng)[15]。當(dāng)療效不好時(shí)多聯(lián)用兩性霉素B脂質(zhì)體，這與兒童侵襲性肺部真菌感染診療指南推薦治療相一致[8]。近年來針對新生兒真菌感染，提倡預(yù)防性用藥，有研究指出小劑量氟康唑能有效降低新生兒真菌感染的發(fā)生率，且具有較高的安全性，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生[16]。但也有研究指出，對于預(yù)防性應(yīng)用氟康唑產(chǎn)生的耐藥性問題有待進(jìn)一步研究探討[17]。

綜上所述，需靜脈注射丙種球蛋白、合并敗血癥、使用抗生素種類多、靜脈營養(yǎng)持續(xù)時(shí)間長為新生兒IFI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。當(dāng)患兒存在這些高危因素且病原學(xué)檢查困難時(shí)，應(yīng)盡早經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，由于新生兒IFI以白色假絲酵母菌最常見，而氟康唑?qū)Π咨俳z酵母菌感染具有較好療效且不良反應(yīng)小，可作為首選。臨床上對合并重癥感染患兒可靜脈注射丙種球蛋白支持治療，盡量減少抗生素的使用種類，提倡腸內(nèi)營養(yǎng)，以減少新生兒IFI的發(fā)生。