余業(yè)鋒，楊林

（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院深圳市人民醫(yī)院胸外科，廣東 深圳 518020）

0 引言

多原發(fā)肺癌是同一個(gè)體肺部同時(shí)或先后發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上的原發(fā)性肺癌，以間隔時(shí)間6個(gè)月為界限，分為同時(shí)性多原發(fā)肺癌（sMPLC）和異時(shí)性多原發(fā)肺癌（mMPLC）。90多年前，Beyreuther首先提出了多原發(fā)肺癌這一概念，隨著肺癌發(fā)病率的升高，多原發(fā)肺癌的患者人數(shù)也在不斷上升。然而，目前臨床實(shí)踐中，關(guān)于多原發(fā)肺癌的診斷、治療及預(yù)后仍缺乏共識(shí)。這給臨床醫(yī)生帶來巨大的挑戰(zhàn)。本研究通過對(duì)接受外科手術(shù)治療的同時(shí)性多原發(fā)肺癌患者進(jìn)行回顧性分析，旨在指導(dǎo)往后此類患者的診療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年10月在深圳市人民醫(yī)院接受外科手術(shù)切除的36例同時(shí)性多原發(fā)肺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。同時(shí)性多原發(fā)肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考Martini-Melamed標(biāo)準(zhǔn),并結(jié)合了臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及術(shù)后病理分型。36例患者中，男性13例，女性23例；年齡26～81（51.5±13.3）歲，有吸煙史9例，無吸煙史27例。

1.2 治療方法

所有患者在術(shù)前均接受了胸部薄層 CT，其他的術(shù)前檢查包括肺功能、心臟彩超、腹部超聲或腹部CT、顱腦磁共振成像或顱腦CT以及骨掃描，必要時(shí)行正電子發(fā)射斷層掃描 (PET)。根據(jù)術(shù)前肺功能、腫瘤的位置和大小、影像學(xué)特征確定每位患者手術(shù)方式，當(dāng)腫瘤位于同一側(cè)肺，則行一期手術(shù)，對(duì)于磨玻璃病灶，首選肺楔形切除或肺段切除，對(duì)于實(shí)性結(jié)節(jié)或者亞實(shí)性病灶，更多地選擇肺葉切除，如果腫瘤位于雙側(cè)肺，通常選擇分期手術(shù)治療，而一般情況良好的年輕患者，也可行同期手術(shù)治療。術(shù)后根據(jù)病理分期進(jìn)行規(guī)范化的輔助治療。

2 結(jié)果

36例患者中共發(fā)現(xiàn)79個(gè)癌灶，其中病灶數(shù)2個(gè)者31例；病灶數(shù)2個(gè)以上者5例；同側(cè)肺25例；雙側(cè)肺11例。所有36例患者均通過電視胸腔鏡手術(shù)順利切除病灶，無中轉(zhuǎn)開胸者，肺葉+亞肺葉切除17例，亞肺葉+亞肺葉切除18例，肺葉+肺葉切除1例。術(shù)后病理：腺癌-腺癌34例，腺癌-鱗癌2例，原位腺癌13例，微浸潤性腺癌30例，浸潤性腺癌33例，其中2例乳頭狀為主，5例貼壁狀為主，25例腺泡狀為主，1例為浸潤性粘液腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者4例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者32例。

3 討論

目前，臨床認(rèn)為多原發(fā)肺癌的發(fā)病機(jī)制與區(qū)域性癌化、人口老齡化、家族遺傳因素以及醫(yī)源性因素相關(guān)[1]。多原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)（M&M 標(biāo)準(zhǔn)）最初是由Martini 和 Melamed 于1975 年提出[2]，因該標(biāo)準(zhǔn)具有很強(qiáng)的實(shí)用性，被廣泛使用，但其是經(jīng)驗(yàn)性的臨床工具，界定較模糊。2003年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）在Martini-Melamed 標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上提出新的多原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并于2007年和2013年進(jìn)行了更新補(bǔ)充[4]，新的標(biāo)準(zhǔn)增加了肺腺癌的組織學(xué)亞型和分子遺傳學(xué)特征，并將異時(shí)性多原發(fā)肺癌的無瘤間隔期延長至4年。2016年國際肺癌研究協(xié) 會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）建議多原發(fā)肺癌的診斷需綜合考慮多個(gè)因素，包括腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)、病理類型、轉(zhuǎn)移情況，分子遺傳學(xué)特征等[5]。雖然有了上述標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)踐中對(duì)于相同病理類型的多原發(fā)肺癌的鑒別診斷仍是個(gè)難題。

對(duì)于大部分病人而言，在確定多發(fā)肺結(jié)節(jié)的類型之前，已經(jīng)接受了手術(shù)或者活檢。但是顯然，對(duì)于肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)尤其是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者而言，在術(shù)前確定肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)的類型更有利于制定合理的治療策略，從而再?zèng)Q定這些患者是否需要或者能否接受手術(shù)治療。而且，活檢是一項(xiàng)具有侵襲性并有一定轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)檢查措施，對(duì)于肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)的患者，進(jìn)行多病灶的組織活檢，顯然應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。術(shù)前病灶的影像學(xué)特征被認(rèn)為MPLC的輔助診斷工具，在胸部薄層CT中，多原發(fā)肺癌的病灶多以磨玻璃成分為主，而肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶以實(shí)性結(jié)節(jié)為主[6]，更有研究者[7]提出一種結(jié)合臨床及影像數(shù)據(jù)的算法模型，基于該模型，影像醫(yī)生可以區(qū)分出93.7%的病例，診斷準(zhǔn)確性達(dá)到88.9%。另外，人工智能（artificial intelligence，AI）也可以作為多原發(fā)肺癌的輔助診斷工具，在一項(xiàng)包括53例多發(fā)肺結(jié)節(jié)的患者研究中[8]，對(duì)于癌前病變和浸潤性病變，基于AI的肺結(jié)節(jié)影像學(xué)診斷評(píng)估結(jié)果與病理評(píng)估的一致性約90%。

近年來，分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，可能為MPLC的診斷提供更有利的支持。分子生物技術(shù)可以通過檢測(cè)分析病灶間克隆起源，從而區(qū)分多原發(fā)肺癌與肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。二代測(cè)序（Next-generation sequencing，NGS）可以同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因突變，且適用于活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，因此越來越多研究者嘗試用NGS來檢測(cè)基因特征，以尋求更準(zhǔn)確方便地鑒別二者。在一項(xiàng)包括120例多發(fā)肺癌患者的大型研究中[9]，使用超過20個(gè)不同基因面板的NGS可以在臨床病理學(xué)模棱兩可的情況下準(zhǔn)確地區(qū)分MPLC及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，但是有9%的患者腫瘤未能檢測(cè)到基因突變，導(dǎo)致無法明確診斷。相比之下，一項(xiàng)規(guī)模較小的研究（包括50例患者）使用了由50個(gè)基因面板的NGS來區(qū)分多種原發(fā)性肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，可以鑒別77%的病例[10]。Chang等[11]通過比較不同面板的NGS檢測(cè)結(jié)果，認(rèn)為相對(duì)小面板的NGS，廣譜的NGS可以同時(shí)檢測(cè)更多的基因突變，更詳細(xì)地描述腫瘤的突變圖譜，從而更好地識(shí)別腫瘤克隆性起源。但全基因組測(cè)序、全外顯子測(cè)序因其價(jià)格昂貴導(dǎo)致在臨床上難以普及，相比之下，靶向測(cè)序聯(lián)合病理組織學(xué)可以鑒別94%的病例，且對(duì)指導(dǎo)后續(xù)的靶向治療同樣有指導(dǎo)意義[12]。就目前而言，分子生物技術(shù)仍存在諸多爭(zhēng)議且費(fèi)用昂貴的缺點(diǎn)，而無法在臨床工作中推廣使用。在本研究中，同時(shí)性多原發(fā)肺癌的診斷基于M&M標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)綜合考慮了新的國際多學(xué)科肺腺癌分類要素、影像學(xué)特征及臨床表現(xiàn)，因此其預(yù)后良好，這或許是排除了部分肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者。

目前，多原發(fā)肺癌仍缺乏高水平的證據(jù)指導(dǎo)臨床治療，大多數(shù)肺癌中心建議多學(xué)科綜合治療，即以手術(shù)治療為主，結(jié)合SBRT及內(nèi)科治療的綜合治療模式，對(duì)于無絕對(duì)手術(shù)禁忌癥的患者，應(yīng)積極考慮手術(shù)治療，在盡可能完整有效切除腫瘤同時(shí)，也要盡可能多地保留健康肺組織，但是MPLC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)策略和最佳切除范圍還有待確定。外科醫(yī)生通常根據(jù)患者的一般情況、腫瘤的大小和位置，再結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)來選擇外科手術(shù)方式。同時(shí)性多原發(fā)肺癌的手術(shù)方式選擇：1）當(dāng)病灶均位于同一肺葉，一般選擇肺葉切除；2）如果病灶位于同側(cè)不同肺，行同期手術(shù)，主病灶行肺葉切除，次要病灶行肺部分切除；3）對(duì)于病灶位于雙側(cè)肺，更多選擇分期手術(shù)治療，一般兩次手術(shù)的時(shí)間間隔應(yīng)在3個(gè)月至4個(gè)月[13]。若行同期手術(shù)切除，應(yīng)從相對(duì)簡(jiǎn)單的一側(cè)開始手術(shù)，減少健康肺組織損失，并盡可能簡(jiǎn)化手術(shù)，再對(duì)側(cè)肺行更復(fù)雜的手術(shù)[14]。本研究中，25例單側(cè)多原肺癌患行同期手術(shù)治療，更多行肺葉+亞肺葉切除，對(duì)于11例雙側(cè)多原發(fā)肺癌，經(jīng)術(shù)前詳細(xì)評(píng)估后，其中5例心肺功能良好，故行同期手術(shù)治療，另外6例行分期手術(shù)治療。

立體定向放射療法（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、化療等內(nèi)科治療具有替代手術(shù)的作用。對(duì)于心肺功能差的MPLC患者，SBRT是一種安全且有效的局部治療方法[15]。關(guān)于MPLC術(shù)后輔助化療目前尚無明確的適應(yīng)癥，僅根據(jù)術(shù)后的 TNM 分期是否需要輔助的化療，目前研究[16]表明術(shù)后輔助化療在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可得到更明顯的生存獲益。基因治療及免疫治療現(xiàn)成功應(yīng)用于單發(fā)性肺癌，而在同時(shí)性多原發(fā)肺癌方面缺乏系統(tǒng)性研究，這仍需要進(jìn)一步的探討。

綜述所述，同時(shí)性多原發(fā)肺癌愈來愈多見，這給臨床醫(yī)生帶來更多的挑戰(zhàn)。同時(shí)性多原發(fā)肺癌的診斷應(yīng)基于病理結(jié)果，并結(jié)合臨床病史、影像學(xué)表現(xiàn)、分子遺傳學(xué)特征等多個(gè)因素。治療上更多地以手術(shù)為主的綜合治療模式。