張海鵬，王志湖，唐富龍，杜長生，郭玉璞，趙紅珊，幺德蘊

（1.涿鹿縣醫(yī)院腦脊髓外科ICU，河北 張家口 075600；2.涿鹿縣醫(yī)院放射醫(yī)學與應(yīng)用物理研究所，河北 張家口 75600；3.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心神經(jīng)外科，北京 100039；4.中國醫(yī)學科學院臨床醫(yī)學研究所神經(jīng)內(nèi)科學與神經(jīng)病理學研究室，北京 100730；5.北京大學醫(yī)學遺傳學系/北大人類疾病基因研究中心，北京 100191；6.河北省沙城中學高三化學教研室，河北 張家口 075600）

0 引言

阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease,AD）在老人中發(fā)病率高，85 歲以上的老人中幾乎一半患有不同程度的AD[1,2]，且目前尚無逆轉(zhuǎn)病程的有效手段[3]。茲分析AD的發(fā)病機制，探索其治療及預防。

1 AD患者的海馬受累為什么極早并最嚴重？——AD發(fā)病機制的“定位診斷”

1.1 海馬對缺血缺氧、能量代謝障礙最敏感

AD臨床表現(xiàn)為以記憶障礙為核心癥狀的認知功能障礙，磁共振研究已發(fā)現(xiàn)AD患者海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核體積縮小。事實上，早在1990年代，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)海馬組織對缺血性損傷最為敏感, 尤其是CA1區(qū)錐體神經(jīng)元[4]，大鼠海馬區(qū)域缺血缺氧4小時后，CA1神經(jīng)元細胞外自發(fā)放電頻率和數(shù)目較造模前明顯減少[5]；海馬對再灌注損傷同樣最敏感：2001年國內(nèi)實驗觀察到, 大鼠全腦缺血6分鐘即可導致海馬CA1、CA2區(qū)錐體神經(jīng)元明顯的延遲性死亡[6]。這很可能是因為所有的有意識的神經(jīng)活動均離不開海馬主司的記、憶、學習功能，因此海馬的氧需求量與代謝率很可能在全腦和全身最高。由此不難理解AD“優(yōu)先”選擇海馬。

1.2 記憶相關(guān)的認知神經(jīng)科學問題

經(jīng)典的海馬結(jié)構(gòu)包括海馬本體、齒狀回、下托復合體和內(nèi)嗅皮層四個部分[7]。對某一特定事件的記憶，不僅包括事件內(nèi)容的記憶，而且還包括事件發(fā)生背景的記憶。通常有關(guān)事件內(nèi)容的記憶稱項目記憶（item memory）,有關(guān)事件背景的記憶稱源記憶（source memory，屬情景記憶的一種）[8]。早期海馬萎縮病人項目記憶還正常時，源記憶就已經(jīng)有障礙；內(nèi)嗅區(qū)損害病人的項目記憶有明顯障礙，而源記憶卻相對正常[9]；雙側(cè)海馬萎縮病人，源記憶的成績非常差，但項目記憶卻保持完好[10]。這些表明海馬皮質(zhì)參與源記憶的執(zhí)行，內(nèi)嗅區(qū)參與項目記憶的執(zhí)行。而AD患者的該二腦區(qū)均有損傷，內(nèi)嗅區(qū)、海馬區(qū)、杏仁核受累最早，海馬受累最重，額葉等新皮質(zhì)受累最遲[11]；AD的記憶力嚴重障礙, 還與前額葉及內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)區(qū)的代償性的激活不足有關(guān)[12]。而在自傳性記憶的保存和提取中，海馬復合體作用同樣重要[13];而AD患者的杏仁核受累，客觀上支持杏仁核可能參與長時記憶[14]的觀點。

NMDA（N-甲基-D-天門冬氨酸) 型谷氨酸受體和cAMP反應(yīng)成分結(jié)合蛋白（CREB）被認為在長時記憶中起著關(guān)鍵作用，CREB,NMDA受體等能夠調(diào)控與記憶有關(guān)的蛋白質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄（早在1995年，我們提出其產(chǎn)物蛋白質(zhì)的糖基化是其十分重要的分子環(huán)節(jié)[15]），影響觸突的可塑性和LTP（長時程增強）的易化，而海馬神經(jīng)元的LTP是實現(xiàn)長時記憶的主要方式[16]。AD患者的海馬與全腦鏈接下降（且左側(cè)海馬更著）,且下降程度與認知損害的程度呈正相關(guān)[3]，此與AD海馬體積變小是相輔相成。AD患者雙側(cè)海馬-丘腦連接纖維的完整性均較正常對照者受損[17]，此勢必影響感覺記憶，而丘腦尚在信息（包括感覺信息、記憶內(nèi)容）的整合、綜合中有重要作用[15]。

2 解釋AD臨床表現(xiàn)的病理學改變——AD病理的“定性診斷”

2.1 能量代謝功能的增齡性下降

85 歲以上的老人中幾乎一半患有不同程度的AD[1,2]；AD如此高的發(fā)病率客觀上提示：AD是介于生理性輕度記憶障礙與病理性癡呆（如血管性癡呆）之間的一種疾??；而生理性記憶障礙應(yīng)首先考慮老年神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞線粒體有氧呼吸功能衰退（包括生理性輕度缺血缺氧所致），而AD則很可能是在此基礎(chǔ)上的嚴重化。線粒體是對衰老、對毒物最敏感的細胞器，其功能障礙則可能與線粒體DNA（缺乏組蛋白保護及基因修復功能）及調(diào)節(jié)線粒體的核基因[18]的突變有關(guān)，而老年人由于細胞ATP能源不足而使基因修復功能減退（此也是腫瘤多發(fā)的原因），已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的帕金森病患者（也多為老年人）基因修復功能下降[19]也佐證了這一點。

老年人線粒體呼吸功能下降及磷酸肌酸儲備減少，必將激活乳酸脫氫酶，糖酵解增強，乳酸濃度增高。此可進一步損傷線粒體，而且可通過自由基持續(xù)損傷DNA（包括線粒體DNA）及細胞的膜系[20]，而線粒體的損傷則進一步增強糖酵解，如此形成惡性循環(huán)。因此推測，AD患者的血乳酸很可能是增高的。對24～72 歲成年人皮膚成纖維細胞、血液和誘導多能干細胞中線粒體DNA突變的研究發(fā)現(xiàn)，其突變的頻率隨著年齡的增長而增加，許多突變?yōu)榉峭x突變或存在于RNA編碼基因中，可導致有氧呼吸功能缺陷[21]；有研究報道大鼠海馬神經(jīng)元中線粒體結(jié)構(gòu)亦隨增齡發(fā)生顯著性變化[22]，此提示線粒體DNA及調(diào)節(jié)線粒體的核基因的變異可能隨年齡增加，因此AD類似于慢性、輕型線粒體腦/肌病。

與AD相關(guān)的載脂蛋白E基因突變也存在于缺血性腦病患者[23]，其為AD與血管性癡呆架起了一個橋梁（但腦卒中后癡呆[23]應(yīng)該首先考慮血管性癡呆而非AD）。哺乳動物大腦皮層中神經(jīng)信號的傳遞是一個代價昂貴的能量支出過程, 而神經(jīng)信號的傳遞是與能量的代謝緊密地耦合在一起[24]，海馬缺血缺氧后腺苷受體的增加，盡管對神經(jīng)元有保護作用[6]，但其抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，勢必會影響記憶等認知功能，其中腺苷A1 受體和谷氨酸NMDA 受體在腦內(nèi)有相似的分布,在缺血后抑制谷氨酸及天冬氨酸釋放[6]，勢必影響海馬LTP與長時記憶；實驗已發(fā)現(xiàn)，老年大鼠腦缺血再灌注后線粒體數(shù)目減少且明顯腫脹，線粒體峙的減少或斷裂直接阻礙了氧化磷酸化[25]。

而糖尿病腦病[26]及創(chuàng)傷性顱內(nèi)血腫[27,28]的腦缺血缺氧患者均出現(xiàn)了AD的過度磷酸化之Tau蛋白則進一步佐證了AD的上述能量代謝減退。

2.2 神經(jīng)元軸突的神經(jīng)原纖維纏結(jié)應(yīng)是AD最重要的病理改變

AD的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)由過度磷酸化的Tau蛋白（即其磷酸化的氨基酸殘基增多）組成，多見于較大的神經(jīng)元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)、額葉皮質(zhì)的錐體細胞最為多見[29]，AD的特征性病理改變是神經(jīng)原纖維纏結(jié)和β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成的老年斑，那么，怎樣解釋AD的認知功能損害呢？已知帕金森病癡呆患者血清磷酸化tau 水平與其認知功能障礙程度存在正相關(guān)，且隨著血清磷酸化tau 水平的不斷升高，患者認知功能障礙程度也越高[30]；在MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶）誘導的小鼠帕金森病模型的認知障礙者，也發(fā)現(xiàn)過度磷酸化的Tau蛋白累及海馬等部位[31]。Shekhar 等[32]發(fā)現(xiàn)認知障礙患者Tau 蛋白及磷酸化Tau 蛋白水平均顯著高于健康對照組；近年還發(fā)現(xiàn)tau 蛋白異常堆積與顱腦損傷和慢性創(chuàng)傷性腦病[28]的認知障礙有關(guān)聯(lián)性[27]；另有研究表明“原發(fā)性年齡相關(guān)性tau蛋白病(PART)”可表現(xiàn)為漸進的記憶等認知下降[33]；而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)糖尿病腦病組的P-tau（抗ser199/202磷酸化位點的tau蛋白）在海馬和皮層中的表達明顯均高于健康對照組，而tau-5（總tau）水平只在海馬中的表達明顯高于健康對照組[26]；然而，并未在糖尿病組觀察到明顯的老年斑和Aβ42的過表達[26]。

糖尿病因2,3-二磷酸甘油醋減少而血紅蛋白氧飽和度下降,組織易出現(xiàn)缺氧狀態(tài),加之丙酮酸脫氫酶活性下降[34]，導致腦等器官缺氧、線粒體有氧呼吸障礙、糖酵解增多，因此，糖尿病腦病、慢性創(chuàng)傷性腦病等的過度磷酸化的Tau是缺氧缺血/能量代謝障礙導致AD的有力證據(jù)。也不難推測，糖尿病、高脂血癥及肺部疾病等均增高AD的發(fā)病風險。

上述幾種非AD的Tau蛋白病的共同癥狀是記憶等認知障礙，其均無Aβ明顯增多，而AD患者腦內(nèi)NFT的數(shù)量與其臨床癡呆程度呈正相關(guān)[27]。因此推測，過度磷酸化的Tau組成的NFT應(yīng)是AD最重要的基礎(chǔ)性病理改變，比Aβ及其老年斑更為重要：Aβ可通過外泌體排泄，其老年斑位于腦細胞外，難以形成對具有順應(yīng)性的腦細胞的占位壓迫效應(yīng)；另一方面，很早就發(fā)現(xiàn)Aβ可加重NFT的病變[35]，此可解釋沒有Aβ病變的帕金森病癡呆一般發(fā)病較晚。但尚未發(fā)現(xiàn)過度磷酸化的Tau加重Aβ病變的證據(jù)，也就是說，二者尚未形成惡性循環(huán)，此符合AD相對慢性的進程。曾有研究發(fā)現(xiàn)，Aβ作用下的海馬神經(jīng)元細胞突觸和樹突棘數(shù)量減少，但抑制神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白磷酸化，能阻斷Aβ這種毒性作用[36]。而近十年來國際上的AD新藥大部分是針對Aβ的，但都失敗了；在沒有新證據(jù)之前，不建議繼續(xù)研制針對Aβ的新藥。

2.3 關(guān)于NFT的Tau蛋白雙螺旋絲的形成機制

細胞骨架由微管、微絲及中間絲構(gòu)成；微管是細胞骨架中最粗的纖維絲,是細胞內(nèi)囊泡、溶酶體、線粒體和蛋白質(zhì)交通運輸?shù)能壍繹37]；Tau 蛋白是神經(jīng)細胞中含量最高的微管蛋白[38]，主要分布在中樞和外周神經(jīng)的神經(jīng)元軸突內(nèi)[39]，其通過與微管蛋白結(jié)合形成軸突的基本結(jié)構(gòu)，維持神經(jīng)元胞體與軸突間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運[38]，研究顯示，tau 蛋白具有磷酸基，而過度磷酸化會極大程度上降低tau 蛋白與微管蛋白的結(jié)合力，從而使得受累神經(jīng)元的微管結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性降低，軸突轉(zhuǎn)運出現(xiàn)異常，并使得突觸丟失[40]。AD患者的海馬與全腦鏈接下降[3]，正是其宏觀表現(xiàn)；NFT所致的軸突梗阻完全可解釋AD嚴重的記憶障礙。

NFT的主要成分是兩個過度磷酸化的Tau蛋白組成的不溶性的雙螺旋纖維絲 ( P H F )，且后者對抗蛋白酶水解[29,41]。那么，雙螺旋纖維絲為什么抗蛋白酶水解呢？顯然是因其不溶性，而其不溶性，筆者初步推測，可能是tau蛋白的N端（親水基團）與另一個Tau的C端（親水基團）中和/脫水后，失去親水基團而形成不親水的肽鍵，即形成閉合型/環(huán)化的Tau二聚體[42]，這種中和反應(yīng)不僅不需要能量，而且還是個釋放能量的反應(yīng)；推測其雙螺旋結(jié)構(gòu)之所以能夠形成，應(yīng)該與Tau蛋白的過度磷酸化有關(guān)（DNA雙螺旋應(yīng)該也與磷酸基有密切關(guān)系）。此外，腦細胞內(nèi)尚可能存在環(huán)化的γ-氨基-丁酸甚至氨基丁酸環(huán)化酶[42]以調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。但這些均有待進一步研究證實或證偽。

Tau蛋白的基因突變也是NFT的促進因素，早有實驗研究發(fā)現(xiàn)Aβ不作用于野生型Tau而僅促進基因突變的Tau病變[35]，而Ser422 位點突變顯著提高tau蛋白之間的聚集傾向[27]。國外提出的順式p-tau 蛋白抗體[43]治療AD，其即使能透過血腦屏障、并能進入神經(jīng)元內(nèi)，能否與不溶性的NFT結(jié)合仍然是個問題。

而從宏觀上看，不溶性的Tau雙螺旋絲和Aβ均是較其野生型的化學性質(zhì)更穩(wěn)定、化學活性更低的分子，按照量子力學中的波動力學的創(chuàng)始人薛定諤在《生命是什么》中提出的生命是負熵的觀點，Tau雙螺旋絲和Aβ都是熵增加的產(chǎn)物，而維持負熵需要的是細胞ATP能量的支撐。因此，改善AD的能量代謝應(yīng)可以降低雙螺旋絲和Aβ的產(chǎn)生。泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）和自噬溶酶體系統(tǒng)（ALP）是細胞內(nèi)最重要的兩個清除異常折疊或老化的蛋白質(zhì)的機制，其在AD患者等老年人的退行性同樣可能與細胞能量代謝有密切關(guān)系。

腺苷酸環(huán)化酶及其催化產(chǎn)生的第二信使環(huán)腺苷酸（cAMP）在學習記憶中有重要作用[44]，而杏仁核參與情緒學習的機制與cAMP依賴激酶（PKA）及其參與的LTP、觸突改變和蛋白質(zhì)合成有關(guān)[16]，因此推測PKA（蛋白激酶A）功能異常與Tau蛋白的過度磷酸化也應(yīng)是相輔相成的。而甲狀腺素（增加機體基礎(chǔ)代謝率）是通過心肌等機體細胞的腺苷酸環(huán)化酶發(fā)生作用的[45]，因此推測，衰老因素使機體對甲狀腺素的敏感度下降可能導致能量代謝下降、腺苷酸環(huán)化酶及PKA功能下降，從而促進Tau的過度磷酸化。

國外對一組344例60歲以上相對健康的老年人的研究發(fā)現(xiàn)，有10例甲狀腺功能減退（甲減），12例亞臨床性甲減；其女性多于男性。另外尚有14 % 的老年人存在亞臨床性甲減之傾向，其結(jié)論是老年人中甲減的發(fā)生率比設(shè)想的要高，并已被其他作者的研究所證實[46]；華西醫(yī)院[47]調(diào)查了11976例（男性7488例，女性4488例）健康體檢者，共發(fā)現(xiàn)亞臨床性甲減1820例（15.20%），其中男性患病率11.81%，女性患病率高達20.86%；60 歲以上人群的亞甲減患病率均高于其他年齡組。此客觀上與AD的年齡、性別發(fā)布類似，提示部分“AD”患者不排除（亞臨床性）甲減，而甲減患者也可存在記憶等認知障礙和海馬體積減小[48]，因此診斷AD需除外甲減。而甲減是否也存在Tau過度磷酸化？亞臨床性甲減是否是AD發(fā)病因素之一？AD是否導致中樞性甲減？——亦值得研究。

3 關(guān)于該病治療的探索

3.1 甲狀腺素[20,49,50]

甲狀腺素是調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的最重要的激素，理論上可促進神經(jīng)干細胞分化而修復神經(jīng)病變，其加強線粒體有氧呼吸；且可降低血脂[51]，理論上可用于AD治療，代償AD患者對甲狀腺素的敏感度之下降（即海馬等的神經(jīng)細胞甲狀腺素受體包括細胞核受體表達減少）；以小劑量（起始劑量12.5微克即左甲狀腺素鈉四分之一片，每兩日一次,晨服）維持靜息心率在75～92次/分，同時補鉀及維生素B1并以雷尼替丁預防胃潰瘍。筆者2018年以此治療一例77歲AD中期男性患者，不到一個月認知功能即獲明顯好轉(zhuǎn)。甲狀腺素在其它Tau蛋白病、顱腦創(chuàng)傷/腦卒中后遺癥暨持續(xù)性植物狀態(tài)（植物人）、腫瘤、腦癱、Pick病、肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性等神經(jīng)系變性疾病等亦有潛在的治療價值[20,50]。

尚未見筆者之外的文獻提出上述治療。

3.2 磷酸肌酸[49]

磷酸肌酸鈉作為高能磷酸化合物，可在劇烈運動時為骨骼肌、心肌和腦提供應(yīng)急能量，在線粒體呼吸控制中起重要作用。因此其可改善AD腦細胞能量不足狀態(tài)，且安全性好。該藥在冠心病、線粒體腦/肌病、ALS，卒中等均有潛在的輔助治療價值；對ALS，2016年我們提出以重組脊髓灰質(zhì)炎病毒為載體的轉(zhuǎn)基因治療[18]。

3.3 粒細胞集落刺激因子[49]

間充質(zhì)干細胞來源的外泌體有望成為是AD 治療的新工具[52]，但以粒細胞集落刺激因子（G-CSF）動員造血干細胞則更為方便；而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，G-CSF很可能有直接的腦保護作用[53]，因此我們認為其理論上可用于AD治療。

3.4 增加氧供給

充足的氧氣供應(yīng)無疑有利于AD患者的線粒體恢復有氧呼吸功能，此對AD和腦脊髓創(chuàng)傷/腦卒中后遺癥暨持續(xù)性植物狀態(tài)的治療非常重要！也有報道[54]高壓氧對AD有效，但AD等是相對慢性病，持續(xù)的低流量吸氧或許更為適宜，而以復方茶堿麻黃堿片（每晨、中午各1～2片,60公斤體重）與尼莫地平（抵消麻黃堿的升壓作用）合用、或者以氨茶堿（每晨一次）與β2受體激活劑特布他林合用增加“肺活量”則更為方便，必要性時應(yīng)用阿米三嗪（“都可喜”的主要成份）;服用少量食醋或補充抗壞血酸（維生素C）可預防藥物性堿中毒。特布他林及氨茶堿亦可用于預防AD。

3.5 乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）

AChEI療效相對肯定[54]。但理論上不排除該類藥誘發(fā)帕金森綜合征的可能。

3.6 NMDA受體拮抗劑

“美金剛”理論上對神經(jīng)元有保護作用，但AD患者大腦皮層NMDA受體明顯減少(其密度可減少60% ), 皮層下谷氨酸的結(jié)合率也降低[55]，因此美金剛特別是較大劑量的美金剛對患者長時記憶是何影響？——尚有待于進一步的證據(jù)。

3.7 咖啡因

咖啡因（“速溶咖啡”中其含量高）可作為AD的輔助治療，且尚有一定預防作用[56]。應(yīng)注意下午兩點后飲用會影響晚上睡眠(近年發(fā)現(xiàn)充足的睡眠對機體清除Aβ十分重要)；同時注意補鈣。

3.8 認知功能鍛煉

記憶訓練[57]、計算機輔助認知訓練[58]可促進AD患者認知功能恢復，上海瑞金醫(yī)院學者陳生弟教授課題組很重視患者這方面的康復。此外，鼓勵老年人多聽音樂[59]、多看電視、多通過微博交流以及與貓狗等寵物互動。尚有預防作用。

3.9 補充鋅元素（葡萄糖酸鋅）[49,50]

已知銅離子濃度增高可促進淀粉樣朊蛋白的產(chǎn)生、聚集[60]；而鋅離子可與銅離子競爭[61]。鋅還可增加超氧化物歧化酶（可消除自由基）的活性，而超氧化物歧化酶還可能具有蛋白折疊之分子伴侶作用。

3.10 禁用鋁制劑、慎用肝素類

鋁在AD[62]和帕金森病及腎性腦病[63]中均有重要的毒理學作用，建議淘汰氫氧化鋁類藥物制劑（“胃舒平”等），而口服的小蘇打片完全可替代之。肝素與Tau蛋白的相互作用可能導致Tau蛋白的過度磷酸化[41]，因此，老年人應(yīng)慎用肝素。

3.11 酌情應(yīng)用尼莫地平

AD典型地累及的海馬、內(nèi)嗅區(qū)、杏仁核[11]均是哺乳動物神經(jīng)中樞的古老區(qū)域，因此推測，大腦皮層等的血管進化中對古老區(qū)域的“盜血”[64]可能是AD發(fā)病的血管解剖學基礎(chǔ)。因此可酌情用尼莫地平，合用麻黃堿可抵消其降壓作用。

3.12 防治纖維化？

以吡非尼酮或/和尼達尼布等藥物治療、預防腦脊髓組織纖維化（星形膠質(zhì)細胞增生及小膠質(zhì)細胞炎性反應(yīng)導致），理論上利于AD,腦脊髓創(chuàng)傷/卒中后遺癥及瘋牛病等朊蛋白疾病的防治，應(yīng)予動物實驗及臨床研究。

感謝北京生命科學研究所邵峰教授及北京大學饒毅教授提出寶貴意見；感謝上海盛大網(wǎng)絡(luò)發(fā)展有限公司陳天橋先生的支持。