李欣儀 羅文靜 譚哲煜 白姣姣 付小愛 喻玲 許景燦 周秋紅

糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcer，DFU)是造成DM病人致殘、致死的主要原因，嚴(yán)重影響病人生命質(zhì)量，并加重社會負(fù)擔(dān)[1]。DFU的發(fā)病機制較為復(fù)雜，包括神經(jīng)、血管病變等多個方面，病人一旦出現(xiàn)足部潰瘍，容易導(dǎo)致感染。DFU臨床治療難度大，治療效果多不理想。老年DFU病人因高齡、機體器官功能減退、組織修復(fù)和再生能力降低等生理變化，以及合并多種基礎(chǔ)慢性疾病，使DFU的治療難度增加。DFU的傳統(tǒng)治療方法有很多，如手術(shù)清創(chuàng)、截肢、控制血糖、感染時全身使用廣譜抗生素等，然而部分治療手段在老年病人中不宜使用或效果不佳[2]；而新型治療技術(shù)如生長因子、電刺激、濕潤療法等也未達(dá)到理想效果[3]。負(fù)壓創(chuàng)面治療(negative pressure wound therapy，NPWT)是近20余年發(fā)展起來的一項新興技術(shù)，因其處理復(fù)雜創(chuàng)面的高效力，在促進(jìn)DFU愈合方面發(fā)揮了重要作用。本文將從NPWT的起源、作用機制、在DFU中的應(yīng)用、注意事項等方面進(jìn)行綜述。

1 NPWT的起源

NPWT于20世紀(jì)90年代應(yīng)用于臨床，其通過收集創(chuàng)面液體的儲液真空泵對特定創(chuàng)面敷料間歇或持續(xù)性施加負(fù)壓，將創(chuàng)面的壞死組織和滲出液從暴露區(qū)域吸引到一個圓筒內(nèi)，減少滲出物對創(chuàng)面的刺激和細(xì)菌定植數(shù)量，從而創(chuàng)造一個良好的創(chuàng)面愈合環(huán)境[4]。此外，由泵產(chǎn)生的交替負(fù)壓可以增加血液循環(huán)，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合[5]。NPWT創(chuàng)造的封閉、潮濕環(huán)境還能減少水腫，并促進(jìn)肉芽組織形成[6]。NPWT包括負(fù)壓封閉引流(vacuum sealing drainage，VSD)和負(fù)壓輔助閉合(vacuum assisted closure，VAC)兩種關(guān)鍵技術(shù)。VSD于1992年由德國烏爾姆大學(xué)創(chuàng)傷外科的Fleischmann教授最先提出，并成功用于治療軟組織創(chuàng)面感染。1994年，裘華德教授等率先將此技術(shù)引入國內(nèi)[7]。1997年，Argenta等[8]發(fā)現(xiàn)控制負(fù)壓吸引水平能夠加速清創(chuàng)和創(chuàng)面愈合，進(jìn)而發(fā)明了VAC。雖然VSD和VAC都是采用封閉負(fù)壓吸引的原理，且作用機制相似，但兩種技術(shù)在材料選擇、使用方法、治療側(cè)重點等方面存在差異。VSD采用的引流管可塑性高、親水性好且內(nèi)含側(cè)孔，用全封閉半透明的聚氨酯薄膜覆蓋敷料和創(chuàng)面，從而形成一個封閉的空間。同時，通過負(fù)壓引流創(chuàng)面上的壞死組織及分泌物，促進(jìn)創(chuàng)面清潔。VAC選用的管道支撐力高、親水性差，將此類管道置于敷料表面上，形成類似吸盤的裝置[7]。通過調(diào)節(jié)負(fù)壓水平及選擇間歇模式增加創(chuàng)面局部血流量、改善組織灌注、刺激肉芽組織和血管的生長，達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的目的[6]?？偠灾?，VSD側(cè)重引流，適合體腔較大、滲液較多的創(chuàng)面，而VAC側(cè)重創(chuàng)面的治療。

2 NPWT的作用機制

2.1 減輕組織水腫，抑制細(xì)菌生長 創(chuàng)面組織水腫可引起細(xì)胞間距增大、細(xì)胞間物質(zhì)交換減少、血液供應(yīng)降低、血管通透性下降，增加微血管循環(huán)阻力，阻礙創(chuàng)面愈合。DFU等難愈性創(chuàng)面中細(xì)菌感染率高，且大部分為多種細(xì)菌混合感染[9]。細(xì)菌可產(chǎn)生多種細(xì)胞毒素、炎癥介質(zhì)等，使創(chuàng)面持續(xù)受損，增加創(chuàng)面代謝負(fù)擔(dān)。NPWT通過施加在創(chuàng)面上的負(fù)壓清除創(chuàng)面滲液、壞死組織、細(xì)菌等，去除抑制創(chuàng)面愈合的細(xì)胞因子、酶、炎性介質(zhì)，降低細(xì)菌負(fù)荷，從而減輕組織水腫，提高血流速度，改善局部血液循環(huán)。密閉缺氧或低氧環(huán)境可抑制創(chuàng)面細(xì)菌的生長繁殖，同時可避免與外界細(xì)菌交叉感染[10]。

2.2 促進(jìn)血管再生，增加創(chuàng)面局部血流 DFU局部血液供應(yīng)不足可引起創(chuàng)面缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)供給不足、代謝產(chǎn)物堆積、細(xì)胞組織增殖減慢，導(dǎo)致創(chuàng)面經(jīng)久不愈。Tanaka等[11]的研究表明，NPWT能夠提高血管內(nèi)皮生長因子受體表達(dá)，促進(jìn)創(chuàng)面血管再生。同時，NPWT中的負(fù)壓吸引能促進(jìn)創(chuàng)面微血管管徑增大、血液流速增快、內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管床形成增多，改善創(chuàng)面微循環(huán)。此外，NPWT可提高創(chuàng)面氧分壓和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)[12]。

2.3 機械牽拉，收縮創(chuàng)面 NPWT的機械牽拉可引起創(chuàng)面宏觀和微觀的改變。負(fù)壓作用于創(chuàng)面的向心力使創(chuàng)面宏觀變形，這種作用可減輕創(chuàng)面邊緣的橫向張力，牽拉創(chuàng)面邊緣組織向中心移動，導(dǎo)致創(chuàng)面面積縮小[13]。創(chuàng)面收縮程度取決于創(chuàng)面的位置活動度及組織類型。創(chuàng)面微觀變形的牽拉力包括創(chuàng)面滲出物的剪切力和靜水壓力、細(xì)胞外基質(zhì)的牽拉和壓縮力等[14]，導(dǎo)致修復(fù)創(chuàng)面的相關(guān)細(xì)胞變形，激活細(xì)胞骨架力學(xué)信號通路[15]，刺激創(chuàng)面生長因子釋放，促進(jìn)細(xì)胞蛋白質(zhì)生成，誘導(dǎo)創(chuàng)面愈合細(xì)胞增殖、遷移和分化，刺激血管生成，增加創(chuàng)面微血管血容量等，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

2.4 改善微循環(huán)，促進(jìn)肉芽組織形成 肉芽組織能包裹或機化創(chuàng)面滲出液、壞死組織，填充創(chuàng)面。然而，創(chuàng)面感染產(chǎn)生的內(nèi)、外毒素會抑制肉芽組織的生成。NPWT中適當(dāng)水平的負(fù)壓吸引可刺激創(chuàng)面毛細(xì)血管再生速度加快，改善創(chuàng)面局部血液循環(huán)，從而促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織形成[16]。此外，封閉的聚氨酯薄膜能防止水蒸氣蒸發(fā)，營造密封濕潤環(huán)境，促進(jìn)肉芽組織形成[17]。

2.5 調(diào)節(jié)信號通路，影響細(xì)胞因子表達(dá) NPWT中的負(fù)壓環(huán)境可促進(jìn)關(guān)鍵生長因子如血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、成纖維細(xì)胞生長因子-2、血小板衍生生長因子的表達(dá)增加，從而提高創(chuàng)面愈合速度[18]。另一方面，Wang等[19]的研究顯示，NPWT可通過阻礙c-Jun氨基末端激酶信號通路傳導(dǎo)，減少IL-6、TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶生成，發(fā)揮抗炎作用?；|(zhì)金屬蛋白酶通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、降解，重塑細(xì)胞外基質(zhì)，并參與炎癥及血管生成的過程[20]。Karam等[21]研究發(fā)現(xiàn)，NPWT通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶1、基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性和降低金屬蛋白酶組織抑制因子-1水平，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

3 NPWT在DFU中的治療進(jìn)展

3.1 NPWT的單獨應(yīng)用 一項納入了11篇隨機對照試驗的Meta分析顯示，與常規(guī)換藥相比，VAC能更大程度地減少DFU的面積和深度，提高潰瘍完全愈合率、縮短潰瘍愈合時間、降低病人截肢率、提高成本效益，在治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率上差異不大[22]。劉楚賢等[23]進(jìn)行的一項包含10篇國內(nèi)外隨機對照試驗的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)換藥相比，VSD也具有上述VAC大部分優(yōu)勢。此外，VSD還能有效改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，且不會顯著加重應(yīng)激反應(yīng)、提升DFU外觀修復(fù)效果、有效控制感染等。韋潔明等[24]對比了2種不同模式NPWT作用于DFU，發(fā)現(xiàn)在縮小潰瘍面積、增加創(chuàng)面肉芽組織、提高組織氧分壓方面，VAC的效果優(yōu)于VSD，其原因可能與二者使用的負(fù)壓大小、模式不同有關(guān)。

雖然NPWT治療DFU具有一定成效，但也存在失敗情況。張曉福等[25]研究發(fā)現(xiàn)，NPWT治療失敗的主要原因為創(chuàng)面嚴(yán)重感染，其危險因素包括踝肱指數(shù)<0.3、創(chuàng)面感染分級≥3級、創(chuàng)面活動性出血等。NPWT也有使用禁忌，如創(chuàng)面存在焦痂或壞死、創(chuàng)面深度感染、創(chuàng)面嚴(yán)重缺血、活動性出血或凝血功能障礙、血管或神經(jīng)或肌腱或韌帶外露、未治療的骨髓炎、惡性腫瘤、濕性壞疽等。此外，VAC的并發(fā)癥包括創(chuàng)面疼痛、感染、出血、局部皮炎、皮疹、皮膚剝脫、皮膚壞死等[6, 26]。VSD并發(fā)癥有感染、堵管、引流不暢、創(chuàng)面浸漬、敷料殘留等?；贜PWT的局限性，NPWT相關(guān)改良、聯(lián)合其他技術(shù)應(yīng)運而生。

3.2 NPWT的改良應(yīng)用 創(chuàng)面灌注-負(fù)壓技術(shù)(negative pressure wound therapy with instillation，NPWTi)是單純NPWT的進(jìn)一步發(fā)展和改進(jìn)，其將負(fù)壓治療與液體灌注技術(shù)相結(jié)合，二者交替進(jìn)行。通過向密閉的創(chuàng)面持續(xù)或間斷灌注溶液，加快創(chuàng)面水合作用，促進(jìn)深部壞死組織溶解和清除[27]。液體灌注量、液體停留創(chuàng)面時間、灌注總時間等根據(jù)創(chuàng)面情況設(shè)置。劉巖等[28]研究發(fā)現(xiàn)，NPWTi治療感染性DFU，其在堵管率、創(chuàng)面細(xì)菌感染率、平均更換負(fù)壓敷料次數(shù)上均低于常規(guī)VSD組。作用機制方面，NPWTi不僅能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，還能通過灌注液減少創(chuàng)面分泌物和壞死組織、改善創(chuàng)面微環(huán)境、降低細(xì)菌負(fù)荷、破壞細(xì)菌生物膜、促進(jìn)肉芽組織生長，加快創(chuàng)面愈合速度[7,29]。其中，生物膜的破壞和自溶性清創(chuàng)是NPWTi優(yōu)于NPWT的主要因素[7]。此外，灌注液的選擇對NPWTi治療也較為重要。目前文獻(xiàn)報道的灌洗液有生理鹽水、1%聚維酮碘、硝酸銀、抗生素、胰島素、雙胍類殺菌劑、碘伏、洗必泰等[7, 27]。如果選擇抗生素進(jìn)行灌注，則應(yīng)根據(jù)創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用敏感抗生素溶液進(jìn)行灌注。目前，國內(nèi)外針對DFU使用NPWTi時灌洗液的選擇、灌洗速度、灌洗時間、灌洗頻率等尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 NPWT的聯(lián)合應(yīng)用 清創(chuàng)是DFU治療的關(guān)鍵，傳統(tǒng)采用外科手術(shù)清創(chuàng)，破壞性較大，還可能損傷或切除活性組織，且病危病重及高齡病人常不耐受[30]。超聲清創(chuàng)術(shù)是一種利用超聲波在沖洗射流中產(chǎn)生的“空化”效應(yīng)，去除創(chuàng)面深部壞死組織、細(xì)菌、微小異物等，以便更徹底地清除創(chuàng)面壞死組織及滲出物。籍胤璽等[31]的研究顯示，VSD聯(lián)合超聲清創(chuàng)術(shù)治療DFU，能促進(jìn)創(chuàng)面愈合，縮短住院時間，療效優(yōu)于單純VSD。

高壓氧作為DFU的輔助治療已有多年。唐才良等[32]采用VSD聯(lián)合高壓氧治療DFU，病人的微循環(huán)得到明顯改善，創(chuàng)面愈合速度更快，效果好于單純VSD。

張學(xué)成等[33]發(fā)現(xiàn)，VSD聯(lián)合自體富血小板血漿治療DFU的效果優(yōu)于單純VSD，其原因可能為富血小板血漿激活后釋放多種生長因子，生長因子間相互作用促進(jìn)組織細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)肉芽組織生成及創(chuàng)面早期愈合[34]。

NPWT的聯(lián)合應(yīng)用還包括前列地爾、銀離子水凝膠敷料、皮瓣移植、脛骨橫向骨搬移等。

4 NPWT注意事項

(1)在進(jìn)行NPWT之前，需對病人全身狀況及DFU進(jìn)行充分評估，通過了解病人血糖控制情況，是否患有其他基礎(chǔ)疾病等，以及時控制基礎(chǔ)疾病，提高機體營養(yǎng)狀況。DFU評估包括創(chuàng)面的大小和深度、感染情況、缺血程度、組織壞死情況等。(2)NPWT負(fù)壓值的調(diào)整應(yīng)從病人全身狀況、DFU的大小和深度、有無活動性出血、滲出液的量等多方面考慮，老年、消瘦、凝血功能差的病人應(yīng)適當(dāng)調(diào)低負(fù)壓值[35]。VAC標(biāo)準(zhǔn)負(fù)壓為-125 mmHg，當(dāng)病人感到疼痛或出血過多時，負(fù)壓調(diào)整為-(75～100) mmHg[36]。VSD公認(rèn)理想負(fù)壓為-(25～500) mmHg，最佳負(fù)壓值尚未確定[20]。(3)在使用NPWT之前，應(yīng)徹底清除創(chuàng)面壞死組織及死骨。

5 總結(jié)與展望

NPWT能有效提高DFU創(chuàng)面愈合率、縮短愈合時間、降低截肢風(fēng)險、不良反應(yīng)小，適用于不能耐受多次手術(shù)清創(chuàng)的老年病人。DFU診療團(tuán)隊?wèi)?yīng)根據(jù)老年病人個體狀況及DFU創(chuàng)面特點選擇敷料、治療模式、負(fù)壓值，可單獨使用，也可與其他治療手段聯(lián)合使用，從而達(dá)到最佳治療效果。NPWT作為一種替代性輔助療法，不能代替整體治療，且治療和控制老年病人基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)支持等在整個治療中仍發(fā)揮著重要作用。