梁祎，冷麗娜，馬慧娟

(1.河北醫(yī)科大學，河北 石家莊 050000，2.河北北方學院，河北 張家口 075000，3.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北石家莊 050000)

0 引言

人體的生長發(fā)育受多種系統(tǒng)機制的調(diào)節(jié)，在兒童期主要受下丘腦-垂體-IGF軸機制調(diào)控，而青春期在受到下丘腦-垂體-IGF軸調(diào)控的同時，也受到下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，兩個系統(tǒng)共同參與了骨骼的線性生長。此外身高的生長還受到基因、環(huán)境、營養(yǎng)等方面的影響。因此，任何調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)的異常都可能會影響兒童的生長發(fā)育。

兒童期骨干與骨骺之間軟骨板中的軟骨細胞可以通過增值分裂增加長骨的長度進而實現(xiàn)身高的增長。而人體內(nèi)由腦垂體分泌的生長激素可以促進軟骨細胞的增值分裂，調(diào)節(jié)身高的增長。歷經(jīng)30余年的臨床驗證，重組人生長激素(recom binanthumangrowthhormone,rhGH)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于生長激素缺乏的矮小患兒的治療，并逐漸應(yīng)用于非生長激素缺乏癥(慢性腎功能衰竭、特納綜合征、沒有追趕生長的小于胎齡兒、普拉德-威利綜合征、特發(fā)性身材矮小、和努南綜合征、軟骨發(fā)育不全等)所致的矮小癥治療中[1]。

促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone analogue, GnRHa)是一種人工合成促性腺激素釋放激素，是中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)患者治療的首選藥物。它通過競爭性結(jié)合垂體促性腺激素受體，在一過性刺激促性腺激素釋放后，通過受體降調(diào)節(jié)和(或)受體后信號通路使促性腺激素分泌細胞對天然GnRH脫敏，以抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，減少LH、FSH的分泌，延緩第二性征的發(fā)展形成，被廣泛地應(yīng)用于性激素相關(guān)性疾病的治療。CPP患兒由于性激素水平增高，生長加速，同時骨成熟加速，導(dǎo)致終身高低于靶身高。而GnRHa治療可以延緩骨齡成熟、骨骺閉合，為身高增長獲取更多的時間，起到促進身高增長的效果[2]。但由于GnRHa治療減慢骨齡進展的同時，也使生長激素脈沖性分泌振幅降低，一定程度減慢了生長速度。部分兒童過度減速，會導(dǎo)致成年身高改善不顯著。因此，單用GnRHa對成年身高的改善作用有限且差異很大。多個研究表明，GnRHa治療CPP患兒過程中，線性生長減速過度而使預(yù)測成年身高不能進一步改善、失去繼續(xù)應(yīng)用GnRHa治療的意義如加用藥理劑量的rhGH，能顯著促進身高增長，改善成年身高[3]。

目前，針對青春期前非生長激素缺乏性矮小(non-growth hormone deficient short stature, NGHDSS)患兒，在應(yīng)用rhGH以改善身高增長速率以提高終身高方面，臨床已達成普遍共識，但對于已進入青春發(fā)育初期的NGHDSS患者，單用rhGH治療效果存在很大爭議。這受到起始治療時機、療程等因素影響。與促進CPP患兒身高增長的原理相似，為了在增加青春期生長速度的同時，延長骨骼成熟時間以增大青春期生長潛能，臨床上不乏將rhGH與GnRHa聯(lián)合治療應(yīng)用于青春發(fā)育初期的NGHDSS患者的嘗試。本文就目前臨床最常見的非生長激素缺乏性矮小疾病——特發(fā)性身材矮小(idiopathic short stature, ISS)和小于胎齡兒(smaller for gestational age,SGA)，在青春期應(yīng)用rhGH與GnRHa聯(lián)合治療的效果及對機體代謝的影響進行了綜述。

1 對身高生長的影響

研究表明，GHD患者的成年終身高與青春期起始身高有關(guān)[4]，因此應(yīng)盡力使青春期起始時的身高達到正常水平范圍，使青春期前生長速率最大化。青春期身高的增長還與青春期起始年齡呈負相關(guān)[5]，青春期延遲或性激素分泌不足、性腺功能減退的GHD患者成年終身高會更高。此外還有研究表明青春期生長可以反映15%到20%的成年終身高[6]，因此對身材矮小的患者在這一階段嘗試進行生長調(diào)節(jié)是有必要的。綜上，可以推測用GnRHa推遲青春期進展、減慢骨骼成熟速度能夠提高成年終身高。這在治療性早熟矮小中廣泛應(yīng)用，但對于青春期NGHDSS患者rhGH聯(lián)合GnRHa治療的獲益以往研究有爭論。

國內(nèi)實驗研究聯(lián)合應(yīng)用rhGH與GnRHa治療青春期NGHDSS患者(rhGH起始劑量為0.11-0.22IU/(kg·d)，GnRHa 3.75mg、每 月1次),治 療6個 月、12個 月 的 年 齡 身 高 標 準差(HtSDSCA)和骨齡身高標準差(HtSDSBA)均較治療前依次升高(P=0.022)，治療后12個月預(yù)測成年身高(PAH)平均升高6.4cm[7]。提示聯(lián)合治療對身高增長可能有促進效果。此外，兩例研究對單用GnRHa與聯(lián)合rhGH(初始劑量0.15IU/(kg·d)、維持劑量0.10-0.15IU/(kg·d)、每4周1次)治療青春發(fā)育初期的 NGHDSS患兒進行了對照研究[8-9]，盡管GnRHa治療方案不同，但均觀察到聯(lián)合治療2年后，生長速率(GV)、HtSDSCA、HtSDSBA、預(yù)測身高標準差(PAHSDS)變化有統(tǒng)計學意義(均P＜0.05)，且效果顯著優(yōu)于單用GnRHa治療，也支持聯(lián)合治療對身高增長的促進作用。為了探究聯(lián)合治療的長期影響，有研 究 應(yīng) 用rhGH聯(lián)合GnRHa治 療3年(rhGH 0.14 IU/(kg·d)，GnRHa 3.75mg、每4周1次)，發(fā)現(xiàn)與未進行任何治療的對照組相比，青春期NGHDSS患者的HtSDSBA和PAH顯著升高，其中女性患者PAH增加8.0cm，男性患者PAH增加10.4cm[10]。繼續(xù)隨訪到終身高發(fā)現(xiàn)，終身高可獲益4.9cm(其中50%數(shù)據(jù)失訪)[11]，進一步證實了聯(lián)合治療對青春期NGHDSS患兒身高增長的促進作用，并可有效增加成年終身高。

但也有研究結(jié)果不支持上述觀點，一項針對青春期初期的(ISS)女童的研究發(fā)現(xiàn)，先經(jīng)過rhGH治療10.95±1.42月，然后繼續(xù)應(yīng)用rhGH聯(lián)合GnRHa治療22個月，發(fā)現(xiàn)骨齡身高標準差(HtSDSBA)從——2.2升高到-1.2，但無統(tǒng)計學意義[12]，考慮該研究樣本量較小，可能存在較大誤差。另一項研究觀察到rhGH聯(lián)合GnRHa治療2.5年，不能改善ISS患者的終身高[13]，不過考慮此項研究中rhGH及GnRHa劑量較小(rhGH 0.1 IU/(kg·d)、每周6天，GnRHa 0.3 mg/(kg·d)、每4周1次)，身高增長速度及生長潛能的增加可能較小，且不排除其他影響身體發(fā)育的外界因素干擾，影響了終身高的增長。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)rhGH聯(lián)合GnRHa治療青春期NGHDSS患者3個月時的GV低于單用rhGH治療組(P=0.011)，單用組△PAH顯著高于聯(lián)用組(P=0.028)，且與GnRHa使用與否顯著相關(guān)；但治療后12個月，聯(lián)用組△PAH超過單用組，兩組患者治療后PAH無顯著差異[7]。聯(lián)合治療后PAH增高更顯著，因此可以推測GnRHa使用對短期內(nèi)身高增長速度有抑制作用，但長期治療對終身高增長的貢獻更多。提示GnRHa可有效延緩骨齡增長，增加青春期生長潛力，長期治療更有利于身高增長。

2 對機體代謝的影響

2.1 對胰島素敏感性的影響

國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，青春期NGHDSS患兒經(jīng)rhGH和GnRHa聯(lián)用治療12個月后，出現(xiàn)空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)較治療前升高的現(xiàn)象，但與單用rhGH治療12個月相比，這些觀察指標間的差異無統(tǒng)計學意義[7]。對于SGA患兒，研究發(fā)現(xiàn)GH治療量無論是1 mg/(m2·d)還是2 mg/(m2·d)，聯(lián)合2年的GnRHa治療后胰島素敏感性相似，且聯(lián)合治療相比于單用GH治療對胰島素敏感性及胰島β細胞功能沒有長期不利的影響[14]。而有研究發(fā)現(xiàn)單用rhGH治療ISS患兒4個月后FINS升高[15]，但觀察到終身高時FINS與未經(jīng)治療的對照組相比沒有顯著差異[16]。表明盡管單用rhGH治療短期內(nèi)會升高FINS，但治療至終身高時對其水平無不良影響，因此可推測長期聯(lián)用治療對FINS等指標的影響也無不良作用。

此外，有研究觀察到聯(lián)合治療NGHDSS患者3年后，其FBG、FINS均在正常范圍[10]。對于ISS患兒，聯(lián)合治療組與未接受治療的患者相比，達到終身高時HOMA-IR沒有明顯差異[17]。進一步支持長時間聯(lián)合治療對患者的FBG、FINS、HOMA-IR無不利影響。

另外有研究發(fā)現(xiàn)正常兒童在青春期會出現(xiàn)一過性的胰島素抵抗，隨著青春發(fā)育結(jié)束，胰島素敏感性恢復(fù)正常[18]，提示rhGH聯(lián)合GnRHa治療期間血糖、胰島素的升高及胰島素敏感性下降可能是生理性的。

2.2 對脂代謝的影響

垂體前葉分泌的GH有胰島素樣效應(yīng)，還可以促進糖異生及脂肪動員。GHD患者由于缺少GH多患有代謝紊亂，包括腹部肥胖、血脂異常、高血壓和血糖受損，并且動脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)病率也較正常人增高[19]。而生長激素治療有助于GHD患者恢復(fù)正常的身體組成，降低舒張壓，改善血脂異常，降低整體心血管風險[20]。血脂異常和胰島素抵抗也是SGA患兒的一個顯著特征，他們成年后代謝并發(fā)癥的風險增加[21]，已有研究表明生長激素治療對SGA患者的身體成分和脂質(zhì)代謝有好處，甚至還有日本學者研究報道GH可能具有抗動脈粥樣硬化的醫(yī)學潛力[22-23]。近期還有研究表明接受rhGH治療的SGA患者相比于未接受任何治療者，停止治療5年后血脂改善更佳，且對心血管健康無不良影響[24]。除了SGA患兒，一項以兒童和青春期ISS患兒為對象的研究發(fā)現(xiàn)，rhGH治療4個月后，總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇比值(LDL-C/HDL-C)均較治療前下降[15]，也支持rhGH治療可改善血脂異常的作用。但有學者對rhGH的調(diào)脂作用持懷疑態(tài)度，他們發(fā)現(xiàn)隨訪ISS患兒至成年終身高的整個過程中，生長激素組和安慰劑組的平均TC、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)或甘油三酯(TG)水平在任何時間點上均無顯著差異,且根據(jù)之前的研究[25]推測TC、HDL-C、LDL-C的降低可能與正常青春期發(fā)育有關(guān)[16]，rhGH治療雖沒有明顯的改善脂代謝異常，但對脂代謝無其他不良影響。

目前，針對rhGH聯(lián)合GnRHa治療對常見的NGHDSS患者血脂的影響，尚缺乏相關(guān)研究。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用組TC、TG、HDL-C、LDL-C、TG/HDL-C均無明顯變化，單用rhGH治療組與聯(lián)用組組間比較，治療期間血脂無明顯差異[7]，提示rhGH聯(lián)合GnRHa治療對血脂無明顯影響。聯(lián)合治療是否可以改善脂代謝異常，仍需進一步研究。

2.3 對肝功能的影響

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是人體發(fā)生胰島素抵抗時在肝臟的表現(xiàn)。GHD患者缺乏GH對糖脂代謝的調(diào)節(jié)，多易患有肝功能的損害。動物實驗和人的研究也已證明NAFLD與GHD有相關(guān)性[26]，還有研究表明用rhGH治療垂體前葉功能低下并伴有NAFLD的GHD患者6個月后，可以顯著降低ALT、AST水平，減輕組織學上肝硬化和纖維化的表現(xiàn)[27]，反映了rhGH對肝臟的保護作用。

針對rhGH聯(lián)合GnRHa治療對NGHDSS患者肝功能的影響的研究同樣較少，有研究發(fā)現(xiàn)單用rhGH治療組，與治療前相比，治療后ALT和AST有所降低，肝功能得到改善；而聯(lián)用組出現(xiàn)ALT升高，3個月時ALT的升高具有統(tǒng)計學意義，但尚在正常范圍內(nèi)，因此不排除生理波動可能[7]。此外，一項針對ISS患者的小樣本研究表明，rhGH和GnRHa聯(lián)合治療1年后，患者的肝功無明顯變化[28]，尚不能證實聯(lián)合治療的肝功能保護作用。考慮到目前無有力證據(jù)證實長期GnRHa治療對肝功能無影響亦或是存在有利作用，因此聯(lián)合治療過程中應(yīng)定期復(fù)查肝功能，密切關(guān)注轉(zhuǎn)氨酶等變化。

2.4 對甲狀腺功能的影響

目前鮮有報導(dǎo)針對rhGH聯(lián)合GnRHa治療對垂體-甲狀腺素軸作用進行研究。以往研究認為，GH可抑制垂體對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的反應(yīng)，導(dǎo)致TSH降低，并可引起T3增高以刺激TSH的釋放[29]。還有研究認為，GH可以增強組織中I型碘化甲腺原氨酸脫碘酶活性，降低III型碘化甲腺原氨酸脫碘酶活性，促進T4向T3的轉(zhuǎn)化，造成FT4降低、FT3升高[30]。而在GnRHa治療CPP患兒時，隨訪40個月過程中，發(fā)現(xiàn)FT4、TSH較治療前無明顯變化(P＞0.05)，F(xiàn)T3較前顯著降低(P＜0.05)，但并未發(fā)現(xiàn)明顯甲狀腺功能障礙[31]。對rhGH聯(lián)合GnRHa治療iCPP女童的一項meta分析結(jié)果也表明了聯(lián)合治療對甲狀腺功能無不良影響[32]。對于NGHDSS患者，國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后FT3、FT4無明顯變化，治療后9個月TSH降低(具有統(tǒng)計學意義)，但仍在正常范圍內(nèi)[7]，考慮到聯(lián)用組與單用rhGH治療組甲狀腺功能無組間差異，因此認為TSH在正常范圍內(nèi)的降低可能與GH抑制TRH分泌有關(guān)。

盡管現(xiàn)有研究結(jié)果表明rhGH聯(lián)合GnRHa治療可能對甲狀腺功能無不良影響，但相關(guān)研究較少，治療過程中還應(yīng)注意監(jiān)測甲狀腺功能，及時干預(yù)。

綜上所述，對于青春期NGHDSS患兒，應(yīng)用rhGH聯(lián)合GnRHa是一種有效的治療手段，長期聯(lián)合治療可延緩骨齡增長，實現(xiàn)增加成年終身高的目標。但由于治療經(jīng)驗及水平有限，長期、大樣本及隨機對照研究較少。現(xiàn)階段研究結(jié)果提示聯(lián)合治療不會影響人體對胰島素敏感性，對脂代謝無明顯影響或可改善脂代謝異常，對肝功能及甲狀腺功能均無不良影響,但應(yīng)注意監(jiān)測其變化。對于兒童及青春期NGHDSS患兒應(yīng)結(jié)合患兒實際情況制定個體化治療方案，長期治療效果及影響仍需我們進一步觀察研究。