樊灝楨，于賽華

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

1 尿酸的代謝

UA是pKa為5.75的弱有機(jī)酸，在生理pH值下主要以尿酸鈉形式存在（約99%）。男性和絕經(jīng)后女性的UA水平為3.5-7.0mg/dl（208-416μmol/L）[1-3]。在 人 類 中，UA主要由內(nèi)源性（核酸和嘌呤核苷酸的內(nèi)部庫(kù)，主要是三磷酸腺苷（ATP）或其衍生物）嘌呤核苷酸分解代謝的終產(chǎn)物，和外源（飲食嘌呤）來(lái)源。在單磷酸酯的階段，核苷酸酶作用于單磷酸腺苷（AMP）和鳥(niǎo)苷單磷酸（GMP），去除磷酸部分，分別生成腺苷和鳥(niǎo)苷。腺苷和鳥(niǎo)嘌呤產(chǎn)物通過(guò)不同的途徑進(jìn)一步降解，分別產(chǎn)生次黃嘌呤和黃嘌呤。次黃嘌呤被黃嘌呤脫氫酶進(jìn)一步氧化形成黃嘌呤，黃嘌呤被相同的酶進(jìn)一步氧化形成UA，成為人嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物[4]。在人類中，由于缺乏功能性尿酸酶基因和活性尿酸酶，嘌呤分解代謝在UA階段停止。人類UA水平高3至10倍。內(nèi)源性UA合成主要發(fā)生在肝臟，腸，肌肉（包括心肌，腎臟，乳腺，角膜上皮和血管內(nèi)皮）[5]。外源性嘌呤池隨飲食而變化。諸如紅肉（特別是肝臟，腎臟和甜面包），脂肪禽，高脂乳制品，海鮮產(chǎn)品和酒精之類的動(dòng)物產(chǎn)品含有大量的嘌呤[6,7]。UA約有70%通過(guò)腎臟排泄，其余30%通過(guò)胃腸道排泄[8]。腎臟在維持血漿UA水平和UA體內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。所有循環(huán)的UA都在腎小球中過(guò)濾，過(guò)濾后的UA負(fù)荷的90-95%被重新吸收，大部分在近端小管中，其余的最終有5-10%的UA濾出[9]。

2 尿酸的生理功能

目前UA的生理功能仍然知之甚少，用作能夠從體內(nèi)消除嘌呤廢物的媒介無(wú)疑很重要，但不是這種代謝物的唯一功能?？寡趸瘎┑淖饔檬荱A最廣為人知且廣為接受的功能，有實(shí)驗(yàn)研究的有力證據(jù)支持。據(jù)估計(jì)，UA占人體生物液總抗氧化能力的50%[10,11]。除此之外，實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，UA可以作為免疫刺激劑。小鼠研究表明，UA通過(guò)刺激樹(shù)突狀細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞成熟為內(nèi)源性抗原而從受損的體細(xì)胞中釋放出來(lái)，并起先天性免疫增強(qiáng)劑的作用[12]。但是大多數(shù)上述功能的知識(shí)仍然不完整。

3 UA與冠心病之間的關(guān)系

3.1 尿酸和冠心病的危險(xiǎn)因素

糖尿病，肥胖和高血壓是冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。因此，尿酸水平與這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系以及它們?nèi)绾握T發(fā)冠心病是重要的考慮因素。UA抑制AMP激活的蛋白激酶，從而刺激糖尿病和饑餓中的糖異生和葡萄糖生成[13]和胰島β細(xì)胞的生長(zhǎng)[14]，從而導(dǎo)致葡萄糖代謝失調(diào)。為了研究糖尿病前期和糖尿病患者中尿酸（SUA）與空腹血糖（FBG）水平之間的關(guān)系。一項(xiàng)研究從215位男性和95位女性受試者中采集了310份血液樣本，并分析了FBG，SUA。根據(jù)尿酸濃度將所有參與者分為四個(gè)四分位數(shù)。通過(guò)多項(xiàng)邏輯回歸分析進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康個(gè)體（369.5±110.9 μmol/L）相比，糖尿病前和糖尿病個(gè)體的SUA平均水平較低（分別為338.2±101.6和290.9±98.2 μmol/L）（P＜0.001）。SUA與FBG呈負(fù)相關(guān)。隨著四分位數(shù)中SUA濃度的增加，糖尿病的患病率降低。SUA水平與糖尿病之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。但需要進(jìn)一步的研究來(lái)檢查使用SUA預(yù)測(cè)糖尿病的可靠性。[15]由XOR活性升高引起的這些以及大量的代謝異常作用[16]可能與UA水平升高平行，可能會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征。血清尿酸（SUA）在高血壓發(fā)展中起很重要的作用。目前，關(guān)于SUA與高血壓之間關(guān)系的數(shù)據(jù)很少。一項(xiàng)研究評(píng)估了孟加拉國(guó)成年人中SUA與高血壓的關(guān)系。從140名男性和115名女性中獲取血液樣本，并分析SUA和血脂水平。根據(jù)SUA濃度將所有參與者分為四個(gè)四分位數(shù)。通過(guò)邏輯回歸模型評(píng)估SUA與高血壓的相關(guān)性。在四分位數(shù)中，隨著SUA水平的升高，高血壓和高血壓前期患者都呈上升趨勢(shì)（P＜0.01）。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，維持正常的SUA水平對(duì)預(yù)防高血壓具有重要意義[17]。

UA與幾乎所有已知的心血管危險(xiǎn)因素，胰島素抵抗[18,19]，代謝綜合征[20]，肥胖[21]，非酒精性脂肪肝[22]和慢性腎臟病[23,24]密切相關(guān)。在許多情況下，UA與這些條件之間存在相互關(guān)系，事實(shí)證明很難弄清每個(gè)因素的個(gè)人貢獻(xiàn)。在這方面，UA水平升高可被視為心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或心血管代謝危險(xiǎn)因素（危險(xiǎn)標(biāo)志物）共存的現(xiàn)象。

3.2 尿酸和冠心?。–HD）死亡率

UA和CHD死亡率之間的關(guān)聯(lián)已得到廣泛研究。然而，關(guān)于UA與CHD死亡率之間關(guān)系的流行病學(xué)證據(jù)仍存在爭(zhēng)議。首次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查研究是一項(xiàng)基于人群的橫斷面研究，研究對(duì)象為5926名25-74歲的受試者，平均隨訪了16.4年。研究表明，UA水平每升高59.48μmol/L，男性與心血管疾病和冠心病相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別增加9.0%和17.0%，女性增加26.0%和30.0%[25]。

臺(tái)灣一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究對(duì)127,771名成年人（≥65歲）進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示UA與全因或CVD死亡率之間呈U型關(guān)系。Braga等人[27]在2016年進(jìn)行的薈萃分析。確定了12個(gè)基于人群的研究（457,915名受試者；53.7%的男性）來(lái)檢驗(yàn)UA與事件性冠心病之間的關(guān)聯(lián)性；還有7個(gè)研究（237,433名受試者；66.3%的男性）研究了UA與CHD死亡率之間的關(guān)聯(lián)性。亞組分析顯示，男性高尿酸血癥和冠心病發(fā)病率或死亡率相關(guān)性小，但高尿酸血癥女性中冠心病發(fā)生率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn) 增 加（RR=1.446[1.323-1.581]；P＜0.0001，RR=1.830[1.066-3.139]，P=0.028）。Li等人[28]最近進(jìn)行的另一項(xiàng)薈萃分析。包括29項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共有958,410名參與者，結(jié)果顯示高尿酸血癥與冠心病發(fā)病率（調(diào)整后的RR=1.13[1.05-1.21]）和死亡率（調(diào)整后的RR=1.27[1.16-1.39]）相關(guān)。UA水平每升高1mg/dl，冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加13%（調(diào)整后RR=1.13[1.06-1.20]）。薈萃分析顯示，高尿酸血癥可能會(huì)增加冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)，特別是女性冠心病相關(guān)的死亡率[29]。

盡管UA似乎與男性冠心病或死亡風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)，但女性的這種關(guān)聯(lián)性似乎比男性低。總之，將UA與CHD疾病或死亡率聯(lián)系起來(lái)的流行病學(xué)證據(jù)仍存在爭(zhēng)議。因此，在UA水平升高的受試者中，UA是危險(xiǎn)因素還是僅僅是心血管危險(xiǎn)的相關(guān)因素仍未得到解答。

3.3 尿酸與冠心病嚴(yán)重程度的關(guān)系

大量的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，血清尿酸是心血管疾病的重要且獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，血清尿酸水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在、病變嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。近期一項(xiàng)研究將100例冠心病患者作為觀察組，另選取接受檢查的50例健康人作為對(duì)照組。根據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄程度（Gensini評(píng)分），觀察組分為低分組（1-20分；58例），中分組（21-40分 ；24例）和高分組（＞40分；18例）。檢測(cè)UA含量并對(duì)患者進(jìn)行隨訪，了解發(fā)生嚴(yán)重不良心腦血管事件（MACCE）的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度與MACCE的發(fā)生之間存在顯著的相關(guān)性。隨著尿酸水平的升高，冠狀動(dòng)脈綜合征的嚴(yán)重程度和MACCE的發(fā)生率將逐漸增加。因此，冠狀動(dòng)脈綜合征患者的血液UA水平可作為評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度，預(yù)后以及治療冠狀動(dòng)脈綜合征的有效指標(biāo)之一[30]。Maria為了分析血清尿酸水平與冠心病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。選擇了77例有冠狀動(dòng)脈疾病并接受了冠狀動(dòng)脈造影的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性。這種關(guān)系獨(dú)立于臨床診斷和高血壓。據(jù)此，這項(xiàng)研究認(rèn)為血清尿酸水平是與冠心病嚴(yán)重程度相關(guān)的實(shí)用且廉價(jià)的參數(shù)[31]。

盡管進(jìn)行了近140年的研究，但UA與CHD的關(guān)聯(lián)仍存在爭(zhēng)議。UA升高與CHD風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)聯(lián)是無(wú)可爭(zhēng)議的，但UA與CHD關(guān)系中的因果關(guān)系仍未得到證實(shí)。因此，對(duì)于UA升高是否直接且獨(dú)立地參與CHD的病理生理（風(fēng)險(xiǎn)因素），還是心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)現(xiàn)象（風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物），尚無(wú)明確答案。而且UA和CHD危險(xiǎn)因素之間存在雙向和內(nèi)在聯(lián)系，這可能意味著UA不僅是這些疾病的旁觀者或現(xiàn)象，而且在病理生理CVD中可能起著因果作用,仍需要在分子和細(xì)胞水平上進(jìn)一步研究。UA作為一種獨(dú)特的代謝產(chǎn)物，在可預(yù)見(jiàn)的將來(lái)，其在CHD中的作用仍將是一個(gè)有趣的研究領(lǐng)域。