諸慧怡 石莉杰 黃天生

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200052)

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病自主神經(jīng)病變引起的常見胃腸道并發(fā)癥，以非機械性梗阻、無器質(zhì)性病變外的胃動力障礙和胃排空延遲為特征[1]。臨床表現(xiàn)為腹脹、早飽、惡心、嘔吐、大便或溏或結(jié)等癥狀。1型糖尿病患者DGP的發(fā)病率約為40%，2型糖尿病患者的發(fā)病率約為30%，其發(fā)病率隨糖尿病患病人群的增加而顯著遞增，且女性發(fā)病率大于男性，男女比例約為5.8∶3.5[2]。DGP會導(dǎo)致營養(yǎng)不良、藥物吸收效果差、餐后血糖不穩(wěn)等，增加低血糖發(fā)生率，易誘發(fā)心血管疾病等，降低患者生活質(zhì)量[3]，并給糖尿病的治療帶來一定困難。因此，積極探尋DGP的發(fā)病機制和有效的治療方法有重要的意義。近年來，中西醫(yī)學(xué)均對本病進行了廣泛、深入的研究，取得了一定成果?，F(xiàn)就近年來中西醫(yī)對DGP發(fā)病機制及治療的研究概況綜述如下。

1 西醫(yī)研究進展

1.1 發(fā)病機制 DGP的發(fā)病機制較為復(fù)雜，尚未完全闡明，目前認為主要與自主神經(jīng)病變、Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cells of cajal，ICC)缺損及胃腸激素失調(diào)等因素有關(guān)[4]。

1.1.1 自主神經(jīng)病變 自主神經(jīng)病變是DGP的經(jīng)典發(fā)病機制之一。1945年，國外學(xué)者提出，DGP的胃排空延遲是由自主神經(jīng)病變引起的，美國糖尿病協(xié)會也認為DGP的發(fā)病與自主神經(jīng)病變密切相關(guān)[5]。胃腸運動主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)共同支配，其中ENS起主導(dǎo)作用[6]。ENS由肌間神經(jīng)叢及黏膜下神經(jīng)叢組成，獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以自主整合、傳遞信息，從而自行調(diào)節(jié)胃腸運動功能。其中肌間神經(jīng)叢主要通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)來調(diào)節(jié)胃動力[7]。高糖會導(dǎo)致機體產(chǎn)生過多的活性氧自由基，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，引起ENS神經(jīng)叢變性、神經(jīng)元減少、神經(jīng)細胞退化及凋亡，其興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)，引起胃腸功能障礙[8]。

1.1.2 ICC缺損 ICC是胃腸道運動的重要細胞，可產(chǎn)生慢波運動，調(diào)控胃腸動力；參與調(diào)節(jié)胃電活動，引起平滑肌收縮；連接腸神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌細胞，形成胃腸道運動的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，介導(dǎo)胃腸神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞[9]。由此可見，ICC的缺失會導(dǎo)致電耦聯(lián)和電活動異常，胃腸道正常收縮節(jié)律喪失、蠕動減弱，進而引發(fā)胃輕癱。研究發(fā)現(xiàn)，DGP患者ICC約丟失50%，未缺失的ICC也有部分超微結(jié)構(gòu)受損[10]。張程程等[11]觀察對比DGP大鼠與正常大鼠胃竇ICC組織超微結(jié)構(gòu)的變化，結(jié)果顯示，正常大鼠胃竇ICC形態(tài)完整，結(jié)構(gòu)正常，而DGP大鼠胃竇ICC組織結(jié)構(gòu)損傷，出現(xiàn)細胞核固縮，線粒體減少，與平滑肌細胞和神經(jīng)纖維末梢的連接減少或消失。

1.1.3 胃腸激素失調(diào) 胃腸道分泌的多種激素如胃泌素、胃動素等與胃排空過程密切相關(guān)，自主神經(jīng)也可以直接調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌。糖尿病患者自主神經(jīng)損傷導(dǎo)致對胃腸激素的調(diào)節(jié)作用減弱，引起胃腸排空障礙。胃動素是調(diào)節(jié)胃腸運動的主要激素，可以促進胃腸動力，加速胃排空，還能促進膽堿能運動神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，增強胃腸肌層的收縮力。研究顯示，糖尿病大鼠血漿胃動素的含量與胃竇平滑肌收縮振幅呈負相關(guān)，胃動素過高會使胃十二指腸無效收縮，反饋抑制，導(dǎo)致胃排空障礙。此外，糖尿病患者膽堿能神經(jīng)元受損，胃腸肌層收縮力減弱，導(dǎo)致胃排空延遲，進一步發(fā)展為DGP[12]。胃泌素對胃動力的調(diào)節(jié)是雙向的，正常范圍內(nèi)可以促進胃酸分泌和胃腸運動，收縮幽門括約肌，水平過高則會抑制胃腸運動[13]。血漿胃泌素含量與糖尿病患者的血糖呈正相關(guān)性，血糖越不穩(wěn)定，胃泌素分泌越多。另外，迷走神經(jīng)可以抑制胃泌素的分泌，但糖尿病患者迷走神經(jīng)受損，導(dǎo)致胃泌素分泌過多[14]。

1.2 西醫(yī)治療 目前，DGP的治療有飲食控制、藥物治療以及非藥物治療等，臨床上以促胃動力藥、止吐藥等對癥治療為主，難治性胃排空障礙則需非藥物干預(yù)。

1.2.1 藥物治療 甲氧氯普胺是一種多巴胺D2受體拮抗劑，能收縮胃平滑肌，釋放乙酰膽堿，促進胃及小腸運動，還有止吐的作用，治療DGP療效確切[15]。但是甲氧氯普胺對心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)有不良影響。有研究顯示，糖尿病合并有胃腸道癥狀的患者使用甲氧氯普胺，其發(fā)生帕金森病的風(fēng)險會隨著用藥時間的延長而增加[16]。另外，甲氧氯普胺可能會導(dǎo)致不可逆的遲發(fā)性運動障礙，所以美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對此藥的使用發(fā)出了警告，規(guī)定此藥的使用療程最長不能超過3個月，較理想的用藥方法是短時間內(nèi)使用最低有效劑量[17]。多潘立酮也是一種多巴胺D2受體拮抗劑，因其不易通過血腦屏障，副作用相對較小，且療效與甲氧氯普胺相當(dāng)，因此常替代甲氧氯普胺使用[18]，但有研究表明，約6%的患者會出現(xiàn)QT間期延長導(dǎo)致心律失常[19]。莫沙必利是5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑，能刺激胃腸神經(jīng)釋放乙酰膽堿，促進胃腸蠕動[20]，同時由于其可直接作用于胃內(nèi)5-HT4受體，所以當(dāng)中樞神經(jīng)、迷走神經(jīng)受損時也可以恢復(fù)胃蠕動[21]，加之其不通過血腦屏障，對心腦血管影響小[22]，因此現(xiàn)在臨床多用莫沙必利治療DGP。

1.2.2 非藥物干預(yù) 胃電刺激(gastric electrical stimulation，GES)被FDA批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性胃輕癱和對藥物干預(yù)無效的DGP患者。研究顯示，GES治療 DGP的效果優(yōu)于特發(fā)性胃輕癱[23]。GES的脈寬為100～600 ms，與胃竇起搏的脈寬相似，可顯著促進ICC增殖，改善干細胞因子(stem cell factor, SCF)結(jié)合受體酪氨酸激酶c-Kit信號通路，修復(fù)胃平滑肌細胞結(jié)構(gòu)損傷，從而改善胃竇收縮力[24]。

胃經(jīng)口內(nèi)鏡下幽門肌切開術(shù)(gastric endoscopic myotomy，G-POEM)是一種新興的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，近年來用于治療難治性胃輕癱可緩解患者癥狀，特別是對惡心、嘔吐的效果明顯[25]。張幸等[26]用G-POEM治療1例難治性DGP患者，治療后患者生活質(zhì)量明顯提高，進食半流質(zhì)飲食而無任何不適感，進食固體食物后稍覺上腹部酸脹感，無腹脹、惡心嘔吐等癥狀。G-POEM與腹腔鏡下幽門成形術(shù)的臨床治療效果相似，且損傷較小，二者4 h的胃排空率相當(dāng)[27]。G-POEM有望成為治療DGP的一種新的微創(chuàng)手術(shù)。

2 中醫(yī)研究進展

中醫(yī)學(xué)無DGP的病名記載，其為消渴的變證，屬于消渴繼發(fā) “痞滿”“嘔吐”“反胃”“泄瀉”等范疇?！冻嗨椤酚涊d“消渴……飲食減半，神色大瘁。……不能食者必傳中滿鼓脹”，指出“中滿鼓脹”與DGP的發(fā)病密切相關(guān)?！肚Ы鹨矸健酚休d“食不消，食即氣滿，小便數(shù)起，胃痹者”“痹者閉也，疲也”，指出消渴日久，脾胃虛弱，運化無力即出現(xiàn)腹脹等癥狀。

2.1 病因病機 《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中提出：“糖尿病……其證起于中焦，是誠有理，因中焦萃病，而累及于脾也?！闭J為脾虛與糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，是糖尿病各種并發(fā)癥發(fā)病的始動因素，并貫穿整個發(fā)病過程。姜榮欽認為，DGP為本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證，脾胃功能失常、中焦氣機逆亂為基本病機，夾有痰、瘀等病理產(chǎn)物，系消渴日久，耗傷脾胃之氣，脾胃虛弱，運化無力，濕熱中阻，致脾升胃降功能失常；或七情不暢，肝疏泄不利，橫逆犯胃，胃受納失常。治需標(biāo)本兼顧，補虛瀉實，以健脾疏肝為主，輔以化痰消瘀[28]。林蘭教授認為，DGP是在消渴基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)化而來，消渴日久耗傷氣陰，中焦受病，脾胃氣虛，運化無力，納運失調(diào)，故生痞滿，病位主要在中焦脾胃。中焦脾胃氣虛推動無力又致氣機郁滯，津液內(nèi)停，濕熱阻滯，血行澀滯，而生邪實，故DGP多為虛實夾雜之證，其本為脾胃氣虛，其標(biāo)為食滯、濕熱、血瘀[29]。張蕾等[30]認為，DGP病程較長，病位在中、下二焦；又陰陽互生，久病陰損及陽，陽虛則脾胃運化無力，見脘痞、納差等，日久脾腎兩虛，命門火衰，火不暖土，脾寒不運，則胃痞，納呆，腹痛，喜溫喜按；又久病入絡(luò)，疾病后期氣滯血瘀，阻于胃絡(luò)，加重痞滿、納呆，故本病為脾腎陽虛兼有氣滯血瘀之證。蔡淦教授認為，DGP系糖尿病日久，氣陰耗傷，脾胃虛弱，運化失司，導(dǎo)致氣滯、血瘀、濕熱等病邪瘀阻胃絡(luò)所致，病位在中焦脾胃，病性虛實夾雜，“虛”以氣陰兩虛為主，“實”為濕熱、氣滯、血瘀[31]。岳仁宋教授認為，DGP的根本病機為伏邪內(nèi)擾，胃強脾弱，升降失調(diào)[32]。DGP內(nèi)生伏邪有膏濁、痰濁、瘀毒3類，糖尿病本傷脾胃，又有伏邪盤踞，久病脾胃愈虛，伏邪趁虛而發(fā)，侵襲中焦脾胃，脾胃納運功能失常，發(fā)為DGP。黃天生等[33]認為，DGP其本為脾氣虛弱，運化無力，標(biāo)為氣滯、濕濁、食積、痰阻、血瘀，為久病耗傷脾胃，運化無力，或病久入絡(luò)，瘀血阻絡(luò)，氣血不暢所致。

2.2 中醫(yī)治療 中醫(yī)治療DGP以辨證論治、經(jīng)方治療及針灸治療取得了一定療效。

2.2.1 辨證治療 林蘭將DGP辨證分為5個基本證型進行治療, 氣虛食滯型，治宜健脾和胃，消食化滯，方用香砂六君子湯合保和丸加減；痰濕中阻型，治宜除濕化痰，理氣和中，方用平胃散合溫膽湯加減；胃陰虧虛型，治宜滋陰益胃，和中降逆，方用益胃湯或麥門冬湯加減；中焦虛寒型，治宜健脾溫中，和胃降逆，方用良附丸合理中湯加減；瘀血內(nèi)阻型，治宜化瘀通絡(luò)，理氣止痛，方用丹參飲合失笑散加味[29]。蔡淦教授根據(jù)DGP的病機特點，辨證施治，各有側(cè)重。脾氣虛證，治宜補中益氣，健脾消痞，方選補中益氣湯加減；濕熱蘊結(jié)證，治宜健脾益氣，清化濕熱，方選自擬欣胃方(藥物組成：太子參、白術(shù)、茯苓、甘草、木香、砂仁、白豆蔻、陳皮、制半夏、廣郁金、延胡索等)加葛根、黃連；胃絡(luò)瘀滯證，治宜行氣活血，通絡(luò)止痛，方選血府逐瘀湯加減[31]。

2.2.2 經(jīng)方治療 岳仁宋教授基于“內(nèi)傷伏邪”，以“助脾運毒、化濁祛邪”為治療大法，以半夏瀉心湯為主方治療DGP療效顯著[32]。楊大剛等[34]以枳術(shù)湯治療DGP 43例，并與多潘立酮治療43例對照觀察。結(jié)果顯示，2組治療后癥狀評分及胃排空時間變化比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，證實枳術(shù)湯對DGP脾胃虛弱證有確切療效。范晉文[35]采用半夏瀉心湯治療DGP 84例，并與多潘立酮片治療84例對照觀察。結(jié)果顯示，觀察組空腹血糖及餐后2 h血糖、餐后胃阻抗振幅均低于對照組(P<0.05)，胃動力正?；颊弑壤涂傆行示哂趯φ战M(P<0.05)。提示半夏瀉心湯有利于DGP患者更好地控制血糖水平，促進患者胃動力。

2.2.3 針刺治療 研究證實，針刺對胃腸運動具有抑制或增強的雙向調(diào)節(jié)作用[36]，治療各種功能性胃腸疾病療效顯著，其治療DGP的作用機制主要有調(diào)節(jié)胃腸道激素、減輕胃平滑肌細胞及ICC損傷、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能等[37]。李思等[38]采用調(diào)理脾胃針法(取穴：中脘、血海、太沖、內(nèi)關(guān)、公孫、足三里、陰陵泉、三陰交、地機、曲池、合谷、豐隆)治療DGP 35例，并與枸櫞酸莫沙必利分散片口服治療35例對照觀察。結(jié)果顯示，觀察組總有效率(88.57%)高于對照組(68.57%，P<0.05)，血漿生長抑素、胃泌素和胃動素改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示調(diào)理脾胃針法可以調(diào)節(jié)氣機升降及胃腸激素水平，改善DGP患者的臨床癥狀，提高總有效率，其療效優(yōu)于單純西藥。宋妍瑾等[39]運用“調(diào)理脾胃”針法(取穴：中脘、足三里、陰陵泉、血海、三陰交、地機等)治療DGP 60例，對照組60例予枸櫞酸莫沙必利治療，療程4周。結(jié)果顯示，觀察組臨床癥狀改善優(yōu)于對照組(P<0.05)，血清跨膜蛋白16A含量低于對照組(P<0.05)，總有效率(86.7%)高于對照組(70.0%，P<0.05)。提示“調(diào)理脾胃”針法可以有效改善DGP患者臨床癥狀，其機制可能與減輕ICC損傷導(dǎo)致胃電活動增強有關(guān)。

3 小結(jié)

目前，DGP的發(fā)病機制還未完全闡明，主要認為與自主神經(jīng)病變、ICC缺損及胃腸激素失調(diào)有關(guān)，臨床治療以促胃動力藥、止吐藥等改善癥狀為主，但停藥后易復(fù)發(fā)，且長期服用有一定的副作用。中醫(yī)治療多根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及其病因病機不同采用辨證論治、經(jīng)方治療或針灸治療，療效顯著，且不良反應(yīng)較少，中西醫(yī)結(jié)合治療可優(yōu)勢互補，將是未來臨床治療的主流。