孫靖亮 徐鐵巖

(南京中醫(yī)藥大學沭陽附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 沭陽 223600)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以中心性肥胖、胰島素抵抗、脂代謝異常、高血壓、炎性反應(yīng)及其他代謝異常為表現(xiàn)的臨床癥候群[1]。MS作為一種典型的心身疾病，一方面軀體疾病會對心理造成負面影響；另一方面，負面的情緒加重了軀體疾病的發(fā)展。目前，MS的治療多采用藥物治療，往往忽視了對心身因素的干預(yù)，心身治療方法在臨床尚未得到廣泛的應(yīng)用。心身疾病又稱心理生理障礙，是指因不良的情緒使機體處于應(yīng)激狀態(tài)進而影響軀體的一種疾病。研究發(fā)現(xiàn)，MS的發(fā)病與腦腸軸關(guān)系密切[2]。腸道菌群主要通過腦腸軸參與體內(nèi)的生理和代謝過程，故腸道菌群與心身疾病的發(fā)生、發(fā)展和治療密切相關(guān)。腸道菌群的變化不僅可導(dǎo)致多種代謝疾病的發(fā)生，也可導(dǎo)致抑郁和焦慮狀態(tài)，而抑郁和焦慮狀態(tài)又是MS發(fā)病的重要因素[2-4]。腦腸軸是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)之間形成的雙向通路，主要由腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等組成，通過復(fù)雜的神經(jīng)體液途徑，大腦與腸道形成雙向調(diào)節(jié)的通路，參與情緒行為、精神癥狀、軀體癥狀及認知功能等的調(diào)節(jié)，在維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮重要作用，或可成為治療MS的新靶點。中醫(yī)學中的“形神統(tǒng)一”和“整體觀念”與腦腸軸的理論基礎(chǔ)一致。柴胡加龍骨牡蠣湯在臨床上多用于治療情志疾病，更有學者認為“抑郁狀態(tài)為柴胡加龍骨牡蠣湯之證”，而柴胡加龍骨牡蠣湯治療MS臨床效果亦較為顯著[5]?，F(xiàn)基于腦腸軸理論，淺析柴胡加龍骨牡蠣湯從心身角度治療MS。

1 MS的中醫(yī)認識

歷代醫(yī)籍中并無MS病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“消渴”“脾癉”范疇?！鹅`樞·五變》言“五臟皆柔弱者，善病消癉”，強調(diào)臟腑功能及先天稟賦在MS發(fā)病中的重要作用?！端貑枴け哉摗分杏钟涊d“飲食自倍，腸胃乃傷”，飲食不加節(jié)制，超負荷進食增加胃腸道負擔，因而損傷胃腸功能，故飲食不節(jié)為MS的主要病因。李東垣《脾胃論》言：“皆先由喜、怒、悲、憂、恐為五賊所傷，而后胃氣不行?！笨梢娙梭w的脾胃功能受個人情緒的影響較大。MS病因可歸納為稟賦不足、臟腑虛損、飲食失節(jié)、情志失調(diào)，其中情志因素尤為重要?！端貑枴れ`蘭秘典論》言“心者……神明出焉”，提出了心與神的關(guān)系，心為五臟六腑之大主，統(tǒng)攝神明。清·喻昌《醫(yī)門法律》言“五志惟心所使也”，認為情志與心的功能關(guān)系密切，五志變化通過心的影響作用于五臟，五志受心所主，心主導(dǎo)情志變化。而情志的變化又相應(yīng)地對臟腑產(chǎn)生影響，情志所傷，可導(dǎo)致脾運化不及，終致元氣虧虛，脾失健運又可阻礙氣機使肝失疏泄。《素問·寶命全形論》言“土得木而達”，強調(diào)脾需得肝之疏泄方能氣機條暢。清·唐宗?！堆C論》亦言：“食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之。”認為飲食的水谷精微調(diào)暢需要肝氣的疏泄調(diào)暢。肝失疏泄，致使脾運化不及，氣機不暢，水谷精微和津液失于運化及輸布，聚濕成痰，釀為痰濁，氣血痰液凝聚導(dǎo)致MS發(fā)病。更有學者提出“郁”的概念，“一有怫郁，諸病生焉”(《丹溪心法》)，認為“郁”的狀態(tài)導(dǎo)致氣血痰液凝聚，故一旦諸多病理因素郁結(jié)而成，百病乃生[6]。而致“郁”的諸多病因中，情志因素最為重要。

2 心身同治法的中醫(yī)理論認識

2.1 “心”“腦”的關(guān)系 中醫(yī)學認為，“腦為元神之府”,心為“君主之官”，為“五臟六腑之大主”，二者均有主司神明之用，且腦代心統(tǒng)神，腦與心都屬于“神”的概念?！秲?nèi)經(jīng)》有“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，腎藏志”(《素問·宣明五氣》)、“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐”(《素問·陰陽應(yīng)象大論》)來表述臟腑與精神之間的密切關(guān)系，并進一步提出心和神的關(guān)系?！端貑枴れ`蘭秘典論》亦言：“主明則下安……主不明則十二官危?！笨梢娦牡墓δ苷０l(fā)揮在機體中的重要地位。情緒中的“怒、喜、思、悲、恐”被稱為“五志”，“五志”既是臟腑功能的外在表現(xiàn)，又直接影響著臟腑功能，如《靈樞·百病始生》言“喜怒不節(jié)則傷臟”，如果個人情緒失常，會導(dǎo)致臟腑功能受損。

2.2 “腦”“腸”的關(guān)系 《靈樞·平人絕谷》言：“神者，水谷之精氣也?！边M一步解釋了神的含義，闡述了神與水谷精氣密不可分的關(guān)系。人體水谷精氣的運化主要依賴于脾、胃、大腸、小腸等臟腑。脾主運化，胃主受納，故脾胃為“倉廩之官”(《素問·靈蘭秘典論》)。小腸主津，為“受盛之官，化物出焉”(《素問·靈蘭秘典論》)。大腸主液，為“傳導(dǎo)之官，變化出焉”(《素問·靈蘭秘典論》)。四者共同完成精微物質(zhì)的運化、傳導(dǎo)與變化。大腸、小腸將脾胃所受納之水谷經(jīng)過“變化”“化物”所產(chǎn)生的精微物質(zhì)，通過經(jīng)絡(luò)輸布全身，以滋養(yǎng)腦髓。經(jīng)絡(luò)可運行氣血，聯(lián)系臟腑。腦與腸經(jīng)絡(luò)相連，《內(nèi)經(jīng)》中記錄大腸、小腸之經(jīng)脈走行皆可“斜絡(luò)于顴”(《靈樞·經(jīng)脈》)，上達于腦。此外，《靈樞·經(jīng)筋》言：“手陽明之筋……上左角，絡(luò)頭?！笨梢姶竽c、小腸之經(jīng)脈與腦相連，生理上具有關(guān)聯(lián)性。上述中醫(yī)學理論與腦腸軸理論中腦腸之間相互聯(lián)系的觀點一致。

3 心身同治法的現(xiàn)代醫(yī)學認識

3.1 MS與腦腸軸的關(guān)系 MS作為常見的心身疾病，與腦腸軸關(guān)系密切，主要體現(xiàn)在以下幾個方面。①神經(jīng)機制：腸道中的微生物變化會刺激廣泛分布于其內(nèi)的迷走神經(jīng)，然后對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。大腦中有許多腸道激素，如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)、脂肪因子(Apelin)、生長激素釋放肽等。GLP-1、生長激素釋放肽可調(diào)節(jié)糖、脂和胰島素的代謝，脂肪因子可改善胰島素抵抗[7-10]。機體中瘦素、胰島素及胃腸激素會隨著人體能量的變化改變，以維持能量平衡。在生理條件下,機體攝食量、脂肪儲備和能量代謝的改變可引起血中瘦素、胰島素、葡萄糖及胃腸激素[如膽囊收縮素(CCK)、抑胃肽(GIP)等]水平出現(xiàn)相應(yīng)變化,而位于下丘腦的刺鼠關(guān)聯(lián)蛋白(AgRP)神經(jīng)元和促黑素皮質(zhì)激素(POMC)神經(jīng)元可通過下丘腦內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)進行負反饋調(diào)節(jié),維持機體能量平衡。MS伴隨瘦素和胰島素水平升高,而下丘腦神經(jīng)元對瘦素和胰島素的功能反應(yīng)性降低,導(dǎo)致正常能量平衡負反饋調(diào)節(jié)失效而出現(xiàn)能量失衡，繼而引發(fā)和促進機體代謝紊亂,最終導(dǎo)致糖脂代謝異常，引起MS[11-12]。腸道菌群產(chǎn)生神經(jīng)活性代謝物5-羥色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)也可調(diào)節(jié)食欲，5-HT通過調(diào)節(jié)POMC來抑制食欲，調(diào)控體質(zhì)量，而MS患者體內(nèi)5-HT水平異常升高，不僅促進焦慮狀態(tài)的發(fā)生，還會使體質(zhì)量、血糖、血脂升高[13]。②內(nèi)分泌機制：MS和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸具有關(guān)聯(lián)性，HPA軸通過調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、抗炎、抗感染和免疫調(diào)節(jié)等作用維持機體內(nèi)環(huán)境平衡。MS患者HPA軸功能調(diào)節(jié)異常，會導(dǎo)致胰島素抵抗，糖脂代謝紊亂，血壓升高，導(dǎo)致MS的發(fā)生發(fā)展[14]。過度活躍的HPA軸還可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，促使MS發(fā)病。應(yīng)激狀態(tài)時下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，CRH刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),ACTH則通過體循環(huán)促進腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素(GC)和皮質(zhì)醇(COR)，發(fā)揮機體應(yīng)激防御作用。MS患者存在應(yīng)激障礙，HPA軸功能的活躍或亢進，促使COR分泌增多，導(dǎo)致胰島素抵抗和高胰島素血癥，加重糖代謝紊亂，同時促進中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活動增強，導(dǎo)致血壓升高、心率增快，這些神經(jīng)內(nèi)分泌機制改變可共同促進MS發(fā)生發(fā)展，并且增加的COR通過對腸道相關(guān)免疫組織和腸神經(jīng)系統(tǒng)的影響導(dǎo)致MS發(fā)病[15]。③免疫機制：MS中HPA軸異常可激活腸道免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[15]。在腸道菌群失調(diào)的狀態(tài)下，白細胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細胞趨化因子1(MCP-1)、IL-6及其他炎癥因子進入血液循環(huán)，介導(dǎo)體內(nèi)的炎性反應(yīng)，并引發(fā)肥胖、糖尿病、高血壓及胰島素抵抗[16]?？梢奙S的發(fā)生發(fā)展與腦腸軸密不可分，一方面,情緒變化可以通過激活腸道免疫系統(tǒng)引起腸道菌群的結(jié)構(gòu)改變；另一方面，腸道菌群可以通過作用于迷走神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多種途徑影響大腦的功能和行為變化。

3.2 腦腸軸與抑郁的關(guān)系 抑郁的發(fā)生、發(fā)展與腦腸軸密切相關(guān)，其機制與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多個系統(tǒng)有關(guān)。腦腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間相互作用的一個雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)。腸道菌群通過參與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)在腦腸軸中發(fā)揮作用[17]。研究發(fā)現(xiàn)，通過對腸道菌群的調(diào)節(jié)可使無菌級(GF)小鼠5-HT水平產(chǎn)生變化[18-19]。腸道菌群還可以對HPA產(chǎn)生影響，而抑郁癥的發(fā)作與HPA軸的調(diào)節(jié)異常密切相關(guān)，研究顯示，抑郁癥的形成可能與HPA軸功能亢進有關(guān)[20]。研究顯示，應(yīng)激狀態(tài)下腸道菌群紊亂的動物模型的HPA軸異?；钴S[21]。另外一項關(guān)于益生菌的研究也發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)腸道菌群可對焦慮狀態(tài)和HPA軸產(chǎn)生影響[22]。腸道菌群還可以通過抑制炎癥的作用對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。機體腸道菌群紊亂時，免疫系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生免疫應(yīng)答導(dǎo)致炎癥介質(zhì)增加，大量的炎癥細胞因子可通過信號改變、刺激迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)、通過循環(huán)系統(tǒng)進入血腦屏障等途徑影響大腦功能。此外，腸道菌群還可以通過促進IL-17和其他炎癥因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)輔助性T淋巴細胞的分化進而影響免疫系統(tǒng)[23]。

4 柴胡加龍骨牡蠣湯現(xiàn)代研究

柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，其組成為小柴胡湯去甘草加龍骨、牡蠣、茯苓、桂枝、鉛丹、大黃?，F(xiàn)代藥理研究顯示，柴胡、黃芩、人參、甘草、龍骨、牡蠣、桂枝、茯苓、大黃具有抗抑郁作用[24-26]。大黃、人參等對腸道菌群有影響[27-28]。近年來大量研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯在精神類疾病如神經(jīng)官能癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥等疾病中效果顯著[5]。研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯可使抑郁大鼠去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-HT水平顯著升高，還能通過影響下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)激素分泌晝夜節(jié)律[29]。柴胡加龍骨牡蠣湯可通過降低下丘腦CRH釋放激素和血清COR含量，穩(wěn)定HPA軸，改善抑郁樣行為，還能增加錐體神經(jīng)元細胞數(shù)量，以及促進海馬神經(jīng)元增殖，改善抑郁狀態(tài)，還能活化腦垂體內(nèi)MEK/ERK信號通路，提高DA、5-HT、NE及海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達水平發(fā)揮抗抑郁作用[30-31]。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡加龍骨牡蠣湯可影響卒中后抑郁患者IL-6、TNF-α、IL-1水平，進而推測本方可以影響免疫系統(tǒng)[32]。現(xiàn)代研究亦證實，腸道菌群可干擾神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致抑郁、焦慮的發(fā)生，同時腸道菌群紊亂也會增加MS的發(fā)病風險[33-36]。研究顯示，柴胡龍骨牡蠣湯對精神分裂癥大鼠的腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)腸道菌群可改善抑郁、焦慮[37]。故可認為柴胡加龍骨牡蠣湯對腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)有雙向調(diào)節(jié)作用[38-39]。

5 結(jié)語

MS作為一種常見的且對人體健康危害大的疾病，其發(fā)生發(fā)展與腦腸軸關(guān)系密切。腦腸軸理論為腦腸互動，“腦”與“腸”之間相互作用，進而對軀體產(chǎn)生影響。情志不調(diào)作為一個重要內(nèi)因，可引起多種疾病，而情志變化往往源于社會、生活環(huán)境的影響。不良的情緒可以引起疾病的發(fā)生，而軀體疾病也常造成情志異常，二者相互影響，這就是所謂因郁致病，因病致郁。軀體與精神相互影響，軀體健康有利于精神的調(diào)護，正如《靈樞·平人絕谷》所言:“血脈和利,精神乃居?！痹谥委熒现匾曅纳硗?，在治療軀體疾病的同時，強調(diào)從心身角度治療，一方面給予患者積極的心理疏導(dǎo)，保持其情緒的安定和心情的舒暢，另一方面發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢，心身同治，方能“心安而不懼，形勞而不倦，氣從以順，各從其欲，皆得所愿”(《素問·上古天真論》)。柴胡加龍骨牡蠣湯虛實兼顧，主治少陽樞機不利所致病證。該方有小柴胡湯和解少陽之意，疏肝泄熱，又能益氣扶正兼補脾，使脾運得健，加之安神定志之品，可調(diào)和肝、膽、脾、胃氣機，解郁安神，為治療情志病的常用方劑，在MS治療中亦取得了顯著療效[5]，其以“心身同治法”治療MS或可通過調(diào)節(jié)腦腸軸發(fā)揮作用，為今后的臨床治療提供了一個新的思路，值得我們繼續(xù)探索發(fā)掘。