李 萌，周 慶，劉 玨，鄧艾平

0 引言

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》開始推薦磷酸氯喹(成人500 mg，每日2次)試用于抗病毒的治療，療程不超過10 d，后又將療程調(diào)整為7 d(18～65歲成人)[1]。某醫(yī)療機(jī)構(gòu)3月3日開始試用磷酸氯喹片，3月5日要求患者在使用藥物前，簽署《超說明書用藥知情同意書》，并限定處方權(quán)為各病區(qū)組長(zhǎng)，療程不超過7 d?，F(xiàn)報(bào)道1例磷酸氯喹片規(guī)范使用下引起飛蚊癥和腹瀉的案例，并查閱相關(guān)資料，整理藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女，65歲，體重54 kg，因“發(fā)熱1周”于2020年2月13日入院。入院診斷：新型冠狀病毒感染肺炎(臨床診斷)。既往史：高血壓3級(jí)(極高危)多年，現(xiàn)用“硝苯地平緩釋片II(伲福達(dá)，青島黃海制藥廠，批號(hào)：1903220) 20 mg/d，比索洛爾片(康忻，德國(guó)默克公司，批號(hào)：NT002032) 2.5 mg/d，厄貝沙坦氫氯噻嗪片(安博諾，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，批號(hào)：9A482) 1片/d”；有冠心病病史，現(xiàn)用“硫酸氫氯吡格雷片(波立維，賽諾菲杭州制藥有限公司，批號(hào)：9A510) 75 mg/d，瑞舒伐他汀鈣片(阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：1909A38)每晚10 mg”；糖尿病病史10余年，現(xiàn)用“門冬胰島素30注射液(諾和銳30，諾和諾德中國(guó)制藥有限公司，批號(hào)：2019083782)早10 U、晚8 U餐前皮下注射”；闌尾切除手術(shù)史40年；否認(rèn)食物藥物過敏史及輸血史。

入院體格檢查：體溫：36.2 ℃，血氧飽和度91%，呼吸17次/min，血壓143/78 mmHg，心率78次/min。實(shí)驗(yàn)室檢查：糖化血紅蛋白11.3%，肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、心肌酶譜、支原體、衣原體IgM、肌鈣蛋白、降鈣素原、凝血常規(guī)、呼吸道病毒檢測(cè)無明顯異常。肌酐清除率Cockcroft公式法約88 ml/min。第2天核酸檢測(cè)陽性，行中藥飲片、利巴韋林、阿比多爾、左氧氟沙星治療6 d后，兩肺病毒性肺炎較前略吸收，但核酸檢測(cè)未轉(zhuǎn)陰性。3月4日下午改用磷酸氯喹片(廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：200208)，口服，0.5 g/次，2次/d治療。3月7日訴眼前有移動(dòng)黑影，無視物模糊，無頭痛、頭暈，無視物旋轉(zhuǎn)，查體：體溫36.2 ℃，血氧飽和度98%，呼吸16次/min，血壓143/78 mmHg，神志清楚，精神一般，呼吸平穩(wěn)，口唇無紫紺，全身皮膚黏膜無黃染，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率70次/min，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，無壓痛，雙下肢無浮腫。主任醫(yī)師懷疑可能為磷酸氯喹的不良反應(yīng)，囑暫停磷酸氯喹，予以水化，共服用5次，累計(jì)2.5 g?；颊咦?月21日起，每日大便1次，3月7日、8日，每日大便2次，3月9日腹瀉4次，為水樣便，無腹痛，無發(fā)熱，無嘔吐，余無異常。予以蒙脫石散處理，3月12日患者大便、視物恢復(fù)正常，因起病40 d以來核酸檢測(cè)持續(xù)不轉(zhuǎn)陰，3月21日轉(zhuǎn)至感染性疾病專科醫(yī)院繼續(xù)治療。

2 病例討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 大劑量氯喹不良反應(yīng)特點(diǎn)分析 口服氯喹說明書適應(yīng)證用于預(yù)防和治療瘧疾、腸外阿米巴病、組織結(jié)締病、光敏感性疾病?？诜罂赏高^腦、脊髓、眼等屏障，分布于肌肉、肝、肺、脾、腎上腺、腎和垂體，包括含有黑色素的組織[2]。分布容積以全血濃度計(jì)為200 L/kg，以血漿濃度計(jì)為800 L/kg，通過肝臟代謝、腎臟排泄。單劑量給藥后，消除半衰期為75～126 h[3]，多次給藥后，半衰期達(dá)45～65 d[4]。分布容積約65 000 L，可引起心血管、消化、眼、中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液、免疫等多個(gè)系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)[5-6]。900例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，給予<4 mg/(kg·d)的氯喹長(zhǎng)期(平均大約7年)口服，沒有發(fā)現(xiàn)眼部的不良反應(yīng)。1項(xiàng)618例服用氯喹的長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)(4年以上、平均療程6.8年)，3.5 mg/(kg·d)的口服劑量未出現(xiàn)眼部損傷；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，口服劑量為3.65 mg/(kg·d)的34例患者，視網(wǎng)膜無異常；出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的10例患者，服用氯喹的劑量為5.11 mg/(kg·d)[5]。大部分一過性/永久性失明與劑量過大有關(guān)，發(fā)生率<0.1%[6]。眼毒性一般表現(xiàn)為角膜沉積和視網(wǎng)膜病變：氯喹會(huì)引起角膜上皮螺紋狀的物質(zhì)沉積，停藥后通?？苫謴?fù)，但視網(wǎng)膜病變不可恢復(fù)。視網(wǎng)膜病變機(jī)理不明，大劑量細(xì)胞試驗(yàn)可影響視網(wǎng)膜細(xì)胞的新陳代謝；與視網(wǎng)膜中的黑色素結(jié)合，局部藥物濃縮可能會(huì)延長(zhǎng)藥物毒性；光毒性定位于黃斑損傷，可能暗示了光吸收或視錐細(xì)胞代謝對(duì)疾病起到一定作用。如果在視網(wǎng)膜上皮色素?fù)p傷之前監(jiān)測(cè)到，是可以規(guī)避牛眼樣視網(wǎng)膜病變的。歐洲患者中央凹部分表現(xiàn)為感光器損傷，大部分亞洲患者常表現(xiàn)為黃斑以外的破壞，未見到典型的牛眼樣癥狀[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，停藥5年，尿中仍可測(cè)出此類藥物[8]。也有停藥7年后，出現(xiàn)遲發(fā)性視網(wǎng)膜病變的報(bào)道[9]。

2.2 不良反應(yīng)因果關(guān)系分析 患者54 kg，腎功能正常、肌酐清除率88 ml/min，既往無眼部疾病史，使用相當(dāng)于18 mg/(kg·d)新冠治療推薦劑量的氯喹3 d即出現(xiàn)眼部飛蚊癥和腹瀉癥狀，這與上文報(bào)道的單次劑量過大，而不是長(zhǎng)療程、累計(jì)劑量過大引起眼部不良反應(yīng)相符，腹瀉是氯喹治療的常見不良反應(yīng)。查閱其治療高血壓、糖尿病相關(guān)藥品說明書和文獻(xiàn)，暫無飛蚊癥的報(bào)道，但多數(shù)藥物有腹瀉的不良反應(yīng)。停藥后，飛蚊癥和腹瀉逐漸好轉(zhuǎn)，但無再激發(fā)試驗(yàn)，故飛蚊癥的不良反應(yīng)因果關(guān)系為：很可能；腹瀉的不良反應(yīng)因果關(guān)系為：可能[10]。

3 總結(jié)

美國(guó)眼科學(xué)會(huì)推薦使用氯喹或羥氯喹的患者在治療前進(jìn)行包括眼底黃斑評(píng)估在內(nèi)的基線監(jiān)測(cè)，每年隨訪1次，持續(xù)5年，同時(shí)建議基于理想體重的安全劑量是：羥氯喹<5 mg/(kg·d)、氯喹<2.3 mg/(kg·d)。日劑量和長(zhǎng)療程是眼部損傷的主要危險(xiǎn)因素，其他危險(xiǎn)因素包括腎病、同時(shí)使用他莫昔芬。早期視網(wǎng)膜病變不可自我覺察，通過自動(dòng)視野譜域光學(xué)相干斷層成像掃描進(jìn)行篩查，亞洲患者還需要篩查黃斑。多焦點(diǎn)視網(wǎng)膜電圖、眼底自發(fā)熒光也可在視網(wǎng)膜病變前檢測(cè)出異常[7]。盡管氯喹治療新冠肺炎的療程較短，其日標(biāo)準(zhǔn)劑量1 000 mg已超過相關(guān)文獻(xiàn)和美國(guó)眼科學(xué)會(huì)的視網(wǎng)膜每日安全劑量，因此，用藥前仍需書面告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，行眼部基線檢查。不推薦18歲以下及65歲以上人群使用磷酸氯喹。特殊人群可根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)適當(dāng)調(diào)整劑量：①<60 kg，8.4 mg/kg bid；②肌酐清除率<10 ml/min，0.25 g bid；③肝功能不全者適當(dāng)減少劑量[11]。建議長(zhǎng)期日曬的患者佩戴深色墨鏡，減少視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)，涂防曬霜，加強(qiáng)防護(hù)。每日查房需詢問患者視力情況，如有異常，及時(shí)停藥進(jìn)行眼部檢查[6]。