（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 超聲科，吉林 長春130000）

因內(nèi)鏡超聲檢查具有良好的空間分辨率，被認(rèn)為是診斷胰腺疾病較有效的方法之一。但大多數(shù)胰腺病變?cè)趥鹘y(tǒng)超聲圖像上都表現(xiàn)為低回聲病變，難以區(qū)分良惡性。諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡技術(shù)應(yīng)用二代超聲造影劑，可以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)灌注成像分析，能評(píng)估小血管（2.0～3.0 mm）甚至微血管中的血流[3]。醫(yī)師通過觀察二代造影劑分布情況來分析腫塊的血供，并以此區(qū)分腫塊的良惡性。通常將“低血供、低強(qiáng)化”的胰腺占位性病變作為診斷胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)[4]。

國外已有大量研究探索了諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡技術(shù)對(duì)胰腺病變良惡性的診斷效能，但該技術(shù)在國內(nèi)未廣泛開展，國內(nèi)的相關(guān)研究也十分有限。因此，本文納入國外諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡技術(shù)定性診斷胰腺病變的相關(guān)文獻(xiàn)，以評(píng)價(jià)這項(xiàng)技術(shù)對(duì)胰腺實(shí)質(zhì)性病變的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和資料提取

1.1.1 檢索策略對(duì)PubMed、Embase 和Cochrane圖書館等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索詞包括：contrast enhanced、enhancing、contrast-enhanced harmonic、endoscopic ultrasound/sonography/ultrasonography、ECEUS、CEH-EUS、pancreatic、pancreas、masses、lesions、tumors和neoplasms等。

1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①英文文獻(xiàn)；②原始文獻(xiàn)的研究對(duì)象為胰腺實(shí)性病變；③病例數(shù)≥30；④將胰腺實(shí)性病變?cè)煊昂蟆暗蛷?qiáng)化、低血供”作為診斷惡性病變的標(biāo)準(zhǔn)；⑤金標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)或長期隨訪；⑥能直接或通過計(jì)算獲得四格表中的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文摘、綜述、述評(píng)或個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表；③無法獲得四格表數(shù)據(jù)。

1.1.3 文獻(xiàn)選取由兩位作者獨(dú)立檢查標(biāo)題和摘要，選出符合條件的文獻(xiàn)，并排除不相關(guān)文獻(xiàn)，包括：綜述、病例報(bào)告或系列報(bào)道、信件、建議或指南，以及僅作為會(huì)議摘要發(fā)表的文獻(xiàn)。兩位作者對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文水平的審查。關(guān)于研究選擇的分歧，通過與第三位作者進(jìn)行討論來解決。

1.1.4 數(shù)據(jù)提取由兩位作者獨(dú)立地從符合條件的原始文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)，包括：作者、發(fā)表日期、研究類型、國家、研究人群的年齡、病例數(shù)和造影劑種類等。主要提取的數(shù)據(jù)為診斷胰腺病變良惡性的真陽性（true positive，TP）、真陰性（true negative，TN）、假陽性（false positive，F(xiàn)P）和假陰性（false negative，F(xiàn)N）。關(guān)于數(shù)據(jù)提取的分歧，通過與第三位作者進(jìn)行討論來解決。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

選擇Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的QUADAS-2 作為診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，由四個(gè)領(lǐng)域組成：病例選擇、待評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和診斷試驗(yàn)與金標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間間隔。由兩位作者對(duì)每一個(gè)納入的原始文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，將偏倚和適用性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“低”“高”或“不清楚“。關(guān)于質(zhì)量評(píng)估的分歧，通過與第三位作者的討論來解決。如果任何一個(gè)或多個(gè)與偏倚風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的QUADAS-2標(biāo)準(zhǔn)被判斷為“高”或“不清楚”，則認(rèn)為該研究存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 Meta回歸和亞組分析

為了探索異質(zhì)性的來源，根據(jù)以下因素進(jìn)行亞組分析：①研究類型：前瞻性或回顧性；②病例選擇：是否連續(xù)或隨機(jī)；③地域：歐洲或亞洲；④造影劑種類：SonoVue 或Sonazoid；⑤納入病灶的數(shù)目：＜100或≥100。

建筑工程包含了較多的數(shù)據(jù)信息，只有將不同建筑工程環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效分析與整合，才能確保建筑工程全過程管理的實(shí)施效果。然而部分設(shè)計(jì)師在進(jìn)行項(xiàng)目圖紙?jiān)O(shè)計(jì)時(shí)，經(jīng)常因?qū)嵉乜己藬?shù)據(jù)信息不準(zhǔn)確，而對(duì)圖紙?jiān)O(shè)計(jì)未能進(jìn)行規(guī)范性的內(nèi)容標(biāo)注，導(dǎo)致建筑工程進(jìn)行全過程項(xiàng)目管理時(shí)，存在實(shí)際管理與圖紙要求不一致的情況，進(jìn)而需要重新進(jìn)行相關(guān)環(huán)節(jié)審查與改進(jìn)，影響到整體建設(shè)周期與水平。

1.4 敏感性分析

進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)估個(gè)別研究對(duì)整體合并值的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件Meta-Disc 1.4 和Stata SE 15，根據(jù)納入研究的原始數(shù)據(jù)提取或計(jì)算TP、TN、FP 和FN。用Stata SE 15 計(jì)算合并敏感度（sensitivity，SE）、合并特異度（specificity，SP）、診斷優(yōu)勢(shì)比（diagnosis odds ratio，DOR）、曲線下面積（area under the curve，AUC）、陽性似然比和陰性似然比。繪制森林圖和綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operator characteristic，SROC）來說明單個(gè)和合并數(shù)據(jù)，用SROC AUC 來總結(jié)診斷效果。通過Meta-Disc 1.4軟件計(jì)算Spearman相關(guān)系數(shù)，評(píng)價(jià)閾值效應(yīng)，采用χ2檢驗(yàn)判定各研究間的異質(zhì)性，P＜0.05且I2≥50%表示存在明顯的異質(zhì)性。繪制箱線圖，并進(jìn)行亞組分析來探究納入研究的異質(zhì)性來源。采用Deek’s漏斗圖來確定是否存在發(fā)表偏倚，P＜0.05說明發(fā)表偏倚顯著。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

經(jīng)過初步檢索，共得到866篇相關(guān)文獻(xiàn)，將重復(fù)文獻(xiàn)剔除后剩余805篇。瀏覽題目及摘要進(jìn)行初步篩選，排除病例報(bào)告、綜述、信件、摘要、評(píng)論、指南和不屬于感興趣領(lǐng)域的文獻(xiàn)，共32 篇文獻(xiàn)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。閱讀全文后，共篩選出符合條件的文獻(xiàn)15 篇[4-18]，病例數(shù)為1 693例，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)選取流程見圖1。文獻(xiàn)特征見表1。納入文獻(xiàn)的TP、FP、FN和TN數(shù)據(jù)見表2。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量

應(yīng)用QUADAS-2 評(píng)價(jià)表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估。10篇文獻(xiàn)未在選擇研究對(duì)象時(shí)說明是隨機(jī)還是連續(xù)；所有文獻(xiàn)中均未明確說明“是否在待評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)結(jié)果不知情的情況下，對(duì)金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果進(jìn)行解釋”；有3篇文獻(xiàn)未明確說明“是否在不知曉金標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果的情況下，對(duì)待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行判讀”。2 篇文獻(xiàn)的金標(biāo)準(zhǔn)只有病理結(jié)果，其余文獻(xiàn)均包括病理和長期隨訪結(jié)果。見表3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of study selection

2.3 異質(zhì)性分析

異質(zhì)性分析結(jié)果為I2=79%，P=0.005。納入的原始文獻(xiàn)存在較大的異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型來合并統(tǒng)計(jì)量。計(jì)算Spearman 相關(guān)系數(shù)為0.088（P=0.756），認(rèn)為不存在閾值效應(yīng)。異質(zhì)性來源通過Meta回歸亞組分析來分析。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 The characteristic of included studies

續(xù)表1Table 1

表2 從納入文獻(xiàn)中提取的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)Table 2 Statistics data extracted from the included studies

2.4 Meta分析合并效應(yīng)量

合并SE 為0.91（95%CI：0.87～0.94），合并SP為0.79 （95%CI：0.71～0.85）。SROC AUC 為0.93（95%CI：0.90～0.95）。森林圖和SROC 曲線見圖2和3。

表3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 3 Evaluation of the literature quality

圖2 合并SE和SP的森林圖Fig.2 Forest plots of the pooled sensitivity and specificity

圖3 諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡技術(shù)定性診斷胰腺癌的SROC曲線Fig.3 The SROC curves of CEH-EUS in the qualitative diagnosis of pancreatic carcinoma

2.5 Meta回歸及亞組分析結(jié)果

2.5.1 質(zhì)性來源經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性來源可能為地域和造影劑種類。見圖4。

2.5.2 根據(jù)上述兩種影響因素進(jìn)行亞組分析①按地域不同進(jìn)行亞組分析：當(dāng)只納入歐洲文獻(xiàn)時(shí)，I2=4%，P=0.176，無明顯異質(zhì)性，合并SE 為0.95（95%CI：0.92～0.97），合并SP為0.77（95%CI：0.65～0.86），SROC AUC 為0.95（95%CI：0.93～0.97）；當(dāng)只納入亞洲文獻(xiàn)時(shí)，I2=29%，P=0.177，無明顯異質(zhì)性，合并SE性為0.88（95%CI：0.82～0.92），合并SP 為0.80 （95%CI：0.69～0.87），SROC AUC 為0.91（95%CI：0.89～0.93）；②按造影劑種類不同進(jìn)行亞組分析：當(dāng)造影劑為SonoVue 時(shí)，I2=65%，P=0.037，仍存在明顯異質(zhì)性，合并SE 為0.93（95%CI：0.90～0.95），合 并SP 為0.78 （95%CI：0.69～0.84），SROC AUC 為0.94 （95%CI：0.92～0.96）；當(dāng)造影劑為Sonazoid時(shí)，I2=22%，P=0.138，無明顯異質(zhì)性，合并SE為0.86 （95%CI：0.78～0.92），合并SP 為0.79（95%CI：0.63～0.89），SROC AUC為0.90（95%CI：0.87～0.93）。見表4。

圖4 Meta回歸分析Fig.4 Meta regression analysis

表4 亞組分析結(jié)果Table 4 Results of the subgroup analysis

2.6 SE分析

逐一排除所納入的文獻(xiàn)，再重新計(jì)算合并SE 和SP，均未發(fā)生很大改變，說明本篇Meta 分析合并結(jié)果穩(wěn)定性強(qiáng)、可信度高。將箱線圖中離中心最遠(yuǎn)的GINCUL 等[6]報(bào)道的文獻(xiàn)剔除之后，合并SE 為0.90（95%CI：0.86～0.93），合并SP 為0.78 （95%CI： 0.70～0.84），SROC AUC 為0.92（95%CI： 0.89～0.94），合并結(jié)果改變不大。見圖5。

2.7 發(fā)表偏倚

繪制Deek’s 漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，P=0.850，說明不存在發(fā)表偏倚。見圖6。

圖5 各研究間異質(zhì)性來源的箱線圖Fig.5 Boxplot of sources of inter-study heterogeneity

圖6 檢測發(fā)表偏倚的Deek’s漏斗圖Fig.6 Deek’s funnel plot of publication bias detection

3 討論

胰腺癌絕大多數(shù)來源于上皮細(xì)胞。其中，導(dǎo)管腺癌占85.78%，因大多數(shù)患者確診已是晚期，且進(jìn)展速度快，生存率低，早期診斷并行手術(shù)治療是唯一可能治愈的方法；神經(jīng)內(nèi)分泌瘤約占6.67%，因進(jìn)展較為緩慢，5年生存率可達(dá)49.20%[19]；若是炎性腫塊，則不需手術(shù)治療。因此，臨床醫(yī)生需盡早進(jìn)行定性診斷。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)細(xì)針穿刺雖然可以直接進(jìn)行組織取樣和病理診斷，但經(jīng)常會(huì)因穿刺時(shí)沒有得到合適的樣本而導(dǎo)致假陰性出現(xiàn)，或者需要重復(fù)進(jìn)行穿刺；雖然該方法的并發(fā)癥發(fā)生率低，但發(fā)病嚴(yán)重者可致死，如急性胰腺炎。

諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡技術(shù)可以實(shí)時(shí)觀察病變部位的灌注情況，并顯示微血管的分布。因胰腺癌的病變部位血管密度較正常胰腺組織低，在病理學(xué)上表現(xiàn)為明顯的結(jié)締組織增生，所以在進(jìn)行諧波造影內(nèi)鏡超聲檢查時(shí)，胰腺癌的癌組織跟周圍組織相比，會(huì)表現(xiàn)為“低強(qiáng)化、低血供”[10]。因此，通常將諧波造影時(shí)“低強(qiáng)化”的腫塊認(rèn)為是胰腺癌。本研究結(jié)果顯示，合并SE 為0.91 （95%CI：0.87～0.94），合 并SP 為0.79 （95%CI： 0.71～0.85），SROC AUC 為0.93（95%CI：0.90～0.95），證明諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡技術(shù)對(duì)胰腺癌有良好的診斷效能。另外，超聲二代造影劑對(duì)人體的副作用較小，禁忌證相對(duì)較少。已有最新研究采用諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)細(xì)針穿刺對(duì)胰腺病變進(jìn)行診斷，與傳統(tǒng)內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)穿刺對(duì)比發(fā)現(xiàn)，前者有望通過減少穿針次數(shù)來降低因穿刺造成的不良事件（胰腺炎、出血、感染和穿孔等） 發(fā)生率[20]。

增強(qiáng)模式隨著時(shí)間變化而發(fā)生改變。然而，大多數(shù)研究中均未明確說明注入造影劑后，診斷時(shí)相是“動(dòng)脈期”“靜脈期”還是“早、中或晚期”。IGLESIAS-GARCIA等[7]研究采用了動(dòng)脈期作為診斷時(shí)相；LEE等[11]、UEKITANI等[14]和YAMASHITA等[15]將增強(qiáng)晚期作為診斷時(shí)相。超聲科醫(yī)師在用諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡技術(shù)對(duì)病灶進(jìn)行檢查時(shí)，采用哪個(gè)時(shí)期的增強(qiáng)模式，或在整個(gè)造影過程中采用何種增強(qiáng)模式，將會(huì)成為新的問題，需要更多研究來探索。

通過亞組分析，可以得出異質(zhì)性主要來源于地域和造影劑種類。使用Sonazoid造影劑文獻(xiàn)的國家均是日本，且亞組合并SE為0.86，低于使用SonoVue造影劑亞組的合并SE（0.93），兩組的SP無明顯差別，由于亞組分析的原始文獻(xiàn)數(shù)量較少，無法明確解釋造影劑種類對(duì)診斷價(jià)值的影響。

本研究的局限性如下：僅納入了英文文獻(xiàn)，可能存在語種偏倚；納入的4篇研究中，隨訪時(shí)間為≥6個(gè)月，可能會(huì)出現(xiàn)誤診的情況；關(guān)于諧波造影診斷時(shí)相的選擇，納入的文獻(xiàn)中并未統(tǒng)一，可能會(huì)存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，諧波造影增強(qiáng)超聲內(nèi)鏡對(duì)胰腺癌有良好的診斷效能，可以作為超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)細(xì)針穿刺的輔助手段。