（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 杭州310006）

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)發(fā)病和死亡的主要原因之一。全球結(jié)直腸癌的發(fā)病率近5.0%，死亡率為2.0%[1-2]。腺瘤性息肉已被證實(shí)是結(jié)直腸癌的癌前病變[3]。內(nèi)鏡下息肉切除是預(yù)防和降低結(jié)直腸癌發(fā)生率安全有效的方法[4-5]，但仍可能發(fā)生出血和穿孔等并發(fā)癥。息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血（delayed postpolypectomy bleeding，DPPB）是結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)后的嚴(yán)重不良事件，發(fā)生率為0.4%～1.1%，但結(jié)直腸DPPB很難早期發(fā)現(xiàn)和治療，出血量大時(shí)可危及患者生命[6]。因此，明確結(jié)直腸DPPB的主要危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。本研究旨在通過(guò)Meta 分析明確結(jié)直腸DPPB的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步為臨床提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

兩位作者獨(dú)立在CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase 和Cochrane Library 檢索從2010年1月－2020年1月公開發(fā)表的有關(guān)結(jié)直腸DPPB 的文獻(xiàn)。檢索詞為：colorectal polyp、polypectomy、delayed hemorrhage、bleeding、結(jié)直腸息肉、息肉切除術(shù)、遲發(fā)性出血和出血。作者對(duì)關(guān)鍵詞采用不同的組合進(jìn)行多次檢索，語(yǔ)種基本為中英文，并手動(dòng)檢索所篩選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索過(guò)程中若出現(xiàn)兩位檢索者意見(jiàn)不同的情況，則請(qǐng)第三方參與討論并征求意見(jiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象年齡大于18 歲；②通過(guò)內(nèi)鏡下行結(jié)直腸息肉切除術(shù)；③研究方法為回顧性、前瞻性、隊(duì)列或病例對(duì)照研究；④紐卡斯?fàn)?渥太華評(píng)分（Newcastle-Ottawa scale，NOS）量表≥5分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象年齡小于18 歲；②通過(guò)其他手術(shù)方式行結(jié)直腸息肉切除術(shù)；③研究方法不是納入標(biāo)準(zhǔn)中所列的方法；④綜述、摘要、數(shù)據(jù)不完整、個(gè)案報(bào)道或研究對(duì)象例數(shù)偏少的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑥無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；⑦NOS評(píng)分小于5分。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)閱讀題目和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)的初步篩選，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。再通過(guò)閱讀全文，以確定最終納入的文獻(xiàn)。兩位作者對(duì)最終納入的文獻(xiàn)資料進(jìn)行相互比對(duì)和提取，提取資料主要包括：作者、發(fā)表年份、設(shè)計(jì)方法、國(guó)家、研究對(duì)象例數(shù)、性別比例、DPPB 的例數(shù)和危險(xiǎn)因素。所有納入文獻(xiàn)均由兩名研究人員采用NOS量表獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.3.5軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料結(jié)果采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（difference in mean，MD）和95%CI 表示，計(jì)數(shù)資料則采用比值比（odds ratio，）和95%CI 表示。對(duì)于各研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，若I2≥50%且P≤0.1，則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若I2＜50%且P＞0.1，則認(rèn)為各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程和結(jié)果

從CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase 和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到文獻(xiàn)3 479篇，按照文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入9 篇文獻(xiàn)[6-14]進(jìn)行Meta 分析，其中中文3 篇，英文6 篇。文獻(xiàn)包括16 699例患者，其中男11 258例，女5 441例。術(shù)后發(fā)生結(jié)直腸DPPB 共500例，發(fā)生率3.0%。所有納入的文獻(xiàn)均由兩名研究人員采用NOS 量表獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，9篇文獻(xiàn)的NOS評(píng)分均≥5分，表明納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較好。見(jiàn)圖1和附表。

2.2 結(jié)直腸DPPB影響因素的Meta分析結(jié)果

2.2.1 性別9 篇文獻(xiàn)[6-14]分析了性別對(duì)結(jié)直腸DPPB的影響，異質(zhì)性I2=61%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：性別是結(jié)直腸DPPB 的危險(xiǎn)因素，男患者較女患者更容易發(fā)生結(jié)直腸DPPB（=1.39，95%CI：1.12～1.72，P=0.002）。見(jiàn)圖2。

2.2.2 高血壓6篇文獻(xiàn)[6，9，11-14]分析了高血壓是否影響結(jié)直腸DPPB，異質(zhì)性I2=67%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：合并高血壓的患者發(fā)生結(jié)直腸DPPB 的風(fēng)險(xiǎn)更高（=1.79，95%CI：1.07～3.00，P=0.030）。見(jiàn)圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of study selection

2.2.3 糖尿病有6篇文獻(xiàn)[6，9-12，14]統(tǒng)計(jì)了糖尿病對(duì)DPPB 的影響，異質(zhì)性I2=80%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：糖尿病是結(jié)直腸DPPB 的危險(xiǎn)因素（=0.53，95%CI：0.38～0.75，P=0.000）。見(jiàn)圖4。

2.2.4 息肉大小5 篇文獻(xiàn)[6，11-14]分析了息肉大小對(duì)結(jié)直腸DPPB 的影響，異質(zhì)性I2=65%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：直徑＞1 cm 的息肉較＜1 cm的息肉更易發(fā)生DPPB（=0.35，95%CI：0.21～0.59，P=0.000）。見(jiàn)圖5。

2.2.5 腺瘤性息肉6篇文獻(xiàn)[6，8-9，11，13-14]分析了息肉病理性質(zhì)是否跟DPPB 相關(guān)，異質(zhì)性I2=53%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：腺瘤性息肉是結(jié)直腸DPPB的危險(xiǎn)因素，較炎性或增生性息肉發(fā)生DPPB 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（=3.02，95%CI：1.81～5.03，P=0.000）。見(jiàn)圖6。

附表 納入文獻(xiàn)的基本信息Attached table Basic characteristic of the included studies

圖2 性別森林圖Fig.2 Forest plot of gender

圖3 高血壓森林圖Fig.3 Forest plot of hypertension

圖4 糖尿病森林圖Fig.4 Forest plot of diabete

圖5 息肉大小森林圖Fig.5 Forest plot of polyps'size

圖6 腺瘤性息肉森林圖Fig.6 Forest plot of adenomatous polyp

2.2.6 息肉形態(tài)6篇文獻(xiàn)[9-14]分析了有蒂和無(wú)蒂息肉對(duì)DPPB 的影響，異質(zhì)性I2=76%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：有蒂息肉比無(wú)蒂息肉更容易 發(fā) 生 結(jié) 直 腸DPPB （=2.37，95%CI：1.12～5.00，P=0.020）。見(jiàn)圖7。

2.2.7 息肉部位（左半或右半結(jié)腸）7 篇文獻(xiàn)[6，8-9，11-14]分析了結(jié)腸息肉部位是否影響DPPB，異質(zhì)性I2=64%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：息肉部位對(duì)結(jié)直腸DPPB 無(wú)影響（=0.80，95%CI：0.52～1.21，P=0.290）。見(jiàn)圖8。

圖7 息肉形態(tài)森林圖Fig.7 Forest plot of polyps'morphology

圖8 息肉部位（左半或右半結(jié)腸）森林圖Fig.8 Forest plot of polyps'location（left or right half of colon）

3 討論

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，結(jié)直腸息肉的檢出率大大提高，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）逐漸成為治療結(jié)直腸息肉的微創(chuàng)方法。微創(chuàng)手術(shù)具有并發(fā)癥少、費(fèi)用低和住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，目前臨床上廣泛認(rèn)為，使用微創(chuàng)手術(shù)操作，可預(yù)防和降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率，治療快速有效，且操作簡(jiǎn)便[4-5，15]。雖然，內(nèi)鏡下結(jié)直腸息肉切除術(shù)被認(rèn)為是一種安全的術(shù)式，但也會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，如出血、穿孔和電凝綜合征等，其中以出血最為常見(jiàn)[16-17]。出血又分為術(shù)中出血和DPPB。術(shù)中出血能即刻被操作醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，并且能及時(shí)止血。結(jié)直腸DPPB 是指內(nèi)鏡下行結(jié)直腸息肉切除后，在24 h～14 d內(nèi)出現(xiàn)創(chuàng)面出血，且合并以下情況中的兩種：①患者在此期間出現(xiàn)黑便或大量鮮血便；②患者出現(xiàn)血紅蛋白（hemoglobin，Hb）下降＞2 g/dL；③患者出現(xiàn)血壓下降＞20 mmHg[9，13]。大多數(shù)結(jié)直腸DPPB 很難早期發(fā)現(xiàn)和治療，而出血量大時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)失血性休克和多器官功能衰竭，甚至危及生命。因此，明確結(jié)直腸DPPB的危險(xiǎn)因素是預(yù)防術(shù)后出血的關(guān)鍵。

有研究[14]報(bào)道，性別是結(jié)直腸DPPB的危險(xiǎn)因素，在息肉大小相仿的情況下，男性較女性更易發(fā)生DPPB。本Meta 結(jié)果顯示，性別是結(jié)直腸DPPB 的危險(xiǎn)因素，但是關(guān)于性別對(duì)結(jié)直腸DPPB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，目前更傾向于兩者間并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。WATABE等[18]報(bào)道，合并高血壓是結(jié)直腸DPPB 的高危因素。目前，對(duì)于高血壓引起DPPB的機(jī)制尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓常伴有動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙[19]，可能增加了術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]，這種聯(lián)系的潛在機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。大多數(shù)高血壓患者服用鈣拮抗劑，會(huì)抑制血小板的功能，使血管舒張，干擾了血管的正常收縮，從而易導(dǎo)致出血[22]，這可能是引發(fā)結(jié)直腸DPPB的原因之一。長(zhǎng)期高血糖使血管內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，導(dǎo)致收縮功能障礙，黏膜下血管較脆，更易發(fā)生DPPB。本研究表明，高血壓和糖尿病是結(jié)直腸DPPB的危險(xiǎn)因素，對(duì)于這些合并危險(xiǎn)因素的患者，術(shù)前術(shù)后應(yīng)控制好血壓和（或）血糖，術(shù)中處理好創(chuàng)面，以預(yù)防結(jié)直腸DPPB的發(fā)生。

本研究表明，息肉直徑、息肉形態(tài)和病理類型均為影響結(jié)直腸DPPB的危險(xiǎn)因素。息肉直徑是結(jié)直腸DPPB 最為密切的危險(xiǎn)因素[6，12-13]，本文結(jié)果也顯示，直徑＞1 cm 的息肉比直徑＜1 cm 的息肉發(fā)生結(jié)直腸DPPB 的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，在息肉直徑＞1 cm 時(shí)，術(shù)者應(yīng)盡可能采用EMR 或ESD，切除后的創(chuàng)面可使用圈套器對(duì)黏膜缺損邊緣進(jìn)行輔助性熱消融，必要時(shí)還可以采用止血夾夾閉創(chuàng)面，預(yù)防DPPB，黏膜缺損邊緣的輔助性熱消融不僅可以預(yù)防DPPB，還能降低EMR 后的腺瘤復(fù)發(fā)率[23]。內(nèi)鏡醫(yī)生在熟練掌握腸鏡操作的基礎(chǔ)上，電凝時(shí)選擇恰當(dāng)?shù)碾娏鲝?qiáng)度和電凝時(shí)間，可避免電凝綜合征的發(fā)生，醫(yī)生需充分掌握好“切”與“凝”的操作時(shí)間，盡可能減少腸壁的熱損傷。息肉形態(tài)也是影響結(jié)直腸DPPB 的一個(gè)重要因素，本Meta 分析結(jié)果表明，有蒂息肉比無(wú)蒂息肉更易發(fā)生DPPB。有蒂息肉的蒂中滋養(yǎng)著豐富的血管，且血管大小與息肉蒂的粗細(xì)程度呈正相關(guān)。因此，有蒂息肉尤其是粗蒂息肉更易出現(xiàn)DPPB。腺瘤性息肉較炎性息肉或增生性息肉更易發(fā)生結(jié)直腸DPPB，與腺瘤性息肉黏膜下血管豐富、生長(zhǎng)較快、脆性較高有關(guān)系。有研究[6，8-9，12，24]表明，結(jié)腸息肉部位也與結(jié)直腸DPPB有關(guān)。在息肉大小相仿的情況下，右半結(jié)腸息肉比左半結(jié)腸息肉更容易發(fā)生結(jié)直腸DPPB。因盲腸壁較薄，則張力較高，會(huì)增加黏膜下動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)，且含有消化酶和膽汁酸的回腸液體容易暴露在盲腸段，易溶解覆蓋在息肉切除術(shù)后創(chuàng)面上的血凝塊，導(dǎo)致出血。本研究顯示，息肉部位（左半或右半結(jié)腸）不是結(jié)直腸DPPB的影響因素，可能與本研究納入的文獻(xiàn)較少有關(guān)，且大部分文獻(xiàn)是回顧性研究，今后還需要大樣本、多中心的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

因本研究?jī)H收集了數(shù)據(jù)庫(kù)中公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未獲得尚未發(fā)表的文獻(xiàn)，且其中大部分文獻(xiàn)是觀察性和回顧性研究，可能會(huì)導(dǎo)致一定的發(fā)表偏倚；納入文獻(xiàn)的樣本量之間差異較大，可能導(dǎo)致某些因素在進(jìn)行合并分析時(shí)出現(xiàn)一定的異質(zhì)性。在未來(lái)的研究過(guò)程中，還需要納入大樣本、高質(zhì)量的研究，從而為臨床提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，性別、高血壓、糖尿病、息肉直徑、息肉形態(tài)和腺瘤性息肉是影響內(nèi)鏡下結(jié)直腸DPPB的危險(xiǎn)因素。對(duì)于存在這些危險(xiǎn)因素的患者，內(nèi)鏡醫(yī)生應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，術(shù)前做好血常規(guī)和凝血功能等輔助檢查，術(shù)中仔細(xì)處理創(chuàng)面，術(shù)后密切關(guān)注患者生命體征，以減少DPPB的發(fā)生。