程憲，張雁行，康晶晶

（大連醫(yī)科大學附屬大連市兒童醫(yī)院新生兒科，遼寧 大連）

0 引言

DiGeorge綜合征（DiGeorge syndrome，DGS）是以先天性甲狀腺功能減退和胸腺發(fā)育不良導致的細胞免疫缺陷為特征的染色體缺失綜合征，臨床癥狀多變，多以抽搐或先天性心臟病為首發(fā)癥狀。本文報道2例新生兒DiGeorge綜合征患兒，加強臨床醫(yī)生對本病的認識。

1 病例資料

病例1：患兒男，24d，以“陣發(fā)性發(fā)紺3d，加重2d”入院?；純合礕5P2，胎齡34周剖宮產(chǎn)娩出，出生體重1600g，出生史無異常。入院前3d哺乳后出現(xiàn)嗆咳，嗆奶后出現(xiàn)呼吸暫停、周身發(fā)紺伴反應(yīng)差，就診于外院，予呼吸機輔助通氣（喉罩）、美羅培南抗感染等，患兒住院期間多次呼吸暫停，2019年4月4日轉(zhuǎn)運至本院。查體:T:36.5℃，P:170次/分，R:58次/分，體重:1880g。反應(yīng)差，呼吸淺促，可見三凹征、漏斗胸，皮膚蒼白，周身可見大理石花紋，前囟平坦，2.0×2.0cm2，下頜小，軟腭及部分硬腭不連續(xù)，心肺腹無異常。四肢肌張力減低，腘角120°，肢端涼，毛細血管再充盈時間6s，新生兒反射未引出。輔助檢查：入院后多次查血氣分析示血鈣低，最低為Ca2+:0.68mmol/L，生化示：鈣測定:1.57mmol/L;鎂測定:0.57mmol/L;無機磷:1.37mmol/L;甲狀旁腺激素測定:8.01ng/L（11-67ng/L）。顱腦彩超示雙側(cè)腦室旁白質(zhì)回聲增強，基底節(jié)區(qū)、小腦及其他結(jié)構(gòu)未見明顯異?；芈?。心臟彩超結(jié)構(gòu)及多普勒未見異常。眼底篩查：左右眼視網(wǎng)膜血管發(fā)育未完全，周邊血管擴張。視頻腦電圖提示“睡眠覺醒周期不成熟，各種狀態(tài)下未見明顯癇樣放電，提示輕度異常新生兒腦電圖。胸片：胸腺影無明顯減小，輪廓光整，密度均勻。全基因組CNV檢測46,XN,del(22q11.21).seq[GRCh37/hg19](18,655,877-20,367,843)*1

本次檢測，在受檢者中檢出第22號染色體長臂部分(18,655,877-20,367,843)片段缺失1個拷貝，長約1.712Mb。診斷：新生兒DiGeorge綜合征。入院后撤機困難，喂養(yǎng)困難，奶汁反流明顯，住院53d。家長簽字出院，4d后死亡。

病例2：患兒男，26d，以“抽搐6d”入院?；純合礕1P2，雙胎之小，胎齡32+6周因“胎心快220次/分”剖宮產(chǎn)分娩，出生體重2000g，出生史無異常。母孕期發(fā)現(xiàn)“甲減”口服優(yōu)甲樂治療，妊娠期糖尿病，飲食控制，血糖維持正常。入院前6d出現(xiàn)抽搐，雙眼上翻，四肢屈曲強直，持續(xù)約1-2min緩解，逐漸抽搐發(fā)作頻繁，間隔30min發(fā)作1次，未予特殊治療。2019年6月18日轉(zhuǎn)運至本院。查體:T:36.9℃，P:160次/分，R:48次/分，體重:2440g，反應(yīng)激惹，哭聲尖、不連續(xù)，哭鬧時嘴右偏，鼻唇溝對稱，雙眼可閉合，左側(cè)小耳畸形、下頜小，腭弓略高，前囟平坦，后囟未閉，心肺腹未見異常，四肢肌張力正常，新生兒反射正常引出。輔助檢查：鈣磷分析：鈣測定:1.13mmol/L;鎂測定:0.63mmol/L;無機磷:3.32mmol/L;堿性磷酸酶:460U/L;Ca++:0.68mmol/L，心臟超聲卵圓孔未閉2mm；腹部超聲：雙腎實質(zhì)回聲稍強，肝膽胰脾輸尿管未見異常。頭MRI：未見異常信號。甲狀旁腺激素測定<3ng/L（11-67ng/L）?；純耗赣H甲狀旁腺激素未見異常。血尿篩查結(jié)果未見異常。體液免疫+補體：免疫球蛋白G:2.920g/L（2.0-5.5g/L）;免疫球蛋白M:0.26g/L（0.06-0.21g/L）；免疫球蛋白A:0.08g/L（0.05-0.34g/L）;總IGE:<17.30IU/ml（0-20g/LIU/ml）;補體C3:0.65g/L（0.9-1.8g/L）;補體C4:0.08g/L（0.1-0.4g/L）;淋巴細胞亞群：總T淋巴細胞百分比:53.67%（56%-86%）;輔助/誘導T淋巴細胞百分比:37.28%（33%-58%）;抑制/細胞毒T淋巴細胞百分比:14.84%（19%-39%）;輔助/抑制T淋巴細胞比值:2.51%;B淋巴細胞百分比:36.06%（5%-22%）;NK細胞百分比:10.40%（5%-26%）;淋巴細胞計數(shù):3774;總T淋巴細胞計數(shù):2026;抑制/細胞毒T淋巴細胞計數(shù):581;輔助/誘導T淋巴細胞計數(shù):1459;B淋巴細胞計數(shù):1311;NK細胞計數(shù):378;眼底篩查：雙眼視網(wǎng)膜血管發(fā)育未完全。胸部CT平掃：雙肺支氣管血管束增粗，雙肺多葉段見條片狀高密度影及斑片狀磨玻璃密度影。氣管及支氣管通暢。心影不大。氣管及縱隔位置居中，胸腺影無明顯減小，輪廓光整，密度均勻。全基因組CNV檢測：發(fā)現(xiàn)chr22可能致病的大片短CNV缺失；全外顯子組測序檢測：染色體組成46，XY，染色體數(shù)目組成，染色體微缺失或微重復(fù)，seq del(22)(q11.21q11.21)位置存在約2.57Mb的可能致病性CNV，提示22號染色體微缺失。診斷：新生兒DiGeorge綜合征。入院后給予葡萄糖酸鈣靜點，口服碳酸鈣D3顆粒補鈣治療，予口服骨化三醇治療，住院25d，抽搐次數(shù)減少，出院。

2 討論

DGS又稱先天性胸腺發(fā)育不良，于1965年由 Angelo DiGeorge 醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)并命名，全球各地均有散在病例報道。該病是一種以 T 細胞缺陷為主的先天性免疫缺陷病，研究發(fā)現(xiàn) DGS 患者存在染色體22q11.2 的缺失，人群發(fā)病率為1：4000-1，胎兒期發(fā)病率約1/1000[1]，發(fā)病無性別差異。根據(jù)是否有胸腺缺失或發(fā)育不完全將DiGeorge綜合征分為完全型和部分型兩種，病例2患兒無胸腺缺失，隨訪過程中無免疫力低下表現(xiàn)，考慮為部分型DiGeorge綜合征。

DGS 在新生兒期的主要臨床表現(xiàn)：（1）甲狀旁腺功能低下，表現(xiàn)為頑固性低鈣血癥和手足搐搦，為生后第1周內(nèi)死亡的主要原因之一；（2）心血管畸形：存在于 80% 的DGS 患者中，多數(shù)是嚴重和復(fù)雜的畸形，主要包括主動脈弓斷離、法洛四聯(lián)癥、共同動脈干、房缺或室缺、先天性血管環(huán)，是新生兒期夭折的主要原因；（3）反復(fù)感染：感染多由胸腺發(fā)育不全所致T細胞免疫功能缺陷所致，程度輕重不一，大多發(fā)生在嬰兒期，以呼吸道、消化道、泌尿系統(tǒng)及皮膚感染多見，感染病因以細菌、真菌、病毒為主，常出現(xiàn)多種病原體混合感染；（4）特殊面容：包括耳位低、耳廓畸形、眼距寬、鼻梁平、下頜小、腭裂、錐形指等，但這些面部特征并非DGS 所特有，且會隨著年齡的增長逐漸淡化；（5）其他合并癥：如自身免疫性疾病、過敏性疾病、惡性腫瘤等。

病例1入院后出現(xiàn)撤機困難，喂養(yǎng)困難，奶汁反流明顯，考慮與腭裂有關(guān)，可能存在先天發(fā)育異常，雖血鈣反復(fù)異常，未引起重視，常規(guī)補鈣后，血鈣無明顯升高，生后50d全基因組CNV檢測示新生兒DiGeorge綜合征，提示本病在新生兒期診斷較為困難，易誤診和漏診，尤其是不完全性DiGeorge綜合征的早期診斷具有一定困難。新生兒科醫(yī)生應(yīng)加強對此病的認識，顏面部的特征性表現(xiàn)及軟腭功能異常為診斷的切入點[2]。生后出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、頑固性低鈣血癥伴手足搐搦者，應(yīng)懷疑是否患有 DiGeorge綜合征[3，4]。

本病目前治療無特殊方法，胸腺移植是目前治療完全型DiGeorge綜合征的措施之一，但存活率低，且部分幸存者反復(fù)發(fā)生并發(fā)癥[5]；其次是對癥治療，新生兒期主要是維持心功能正常、糾正甲狀旁腺功能低下及低鈣血癥、控制抽搐，明確是否為完全型 DiGeorge綜合征。本病預(yù)后主要取決于心臟畸形的嚴重程度、甲狀旁腺功能減退程度及智能發(fā)育情況。有文獻指出基因表型相關(guān)性可提高DiGeorge綜合征的產(chǎn)前診斷，結(jié)合胎兒分子學基因分析、胎兒超聲和MRI、分娩前篩查和產(chǎn)前咨詢有助于該病的胎兒期診斷[6-8]。