首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開憲

自Withering于1785年首次報(bào)道應(yīng)用洋地黃治療慢性心力衰竭（CHF）以來，洋地黃一直作為正性肌力藥物應(yīng)用于臨床（目前臨床應(yīng)用洋地黃類藥物主要是地高辛）。洋地黃的這種正性肌力作用不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，是目前正性肌力藥物中唯一能保持左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）持續(xù)增加的藥物。由于地高辛在CHF治療中治療劑量幾乎與中毒劑量相等，因此臨床上判斷洋地黃療效有時(shí)較難判斷，尤其是老年人。又由于該藥與其他藥物存在相互作用，治療窗窄，過量可能導(dǎo)致中毒。因此在臨床實(shí)踐過程中應(yīng)用地高辛必須謹(jǐn)慎，合理應(yīng)用。

病例

李某，女性，56歲，患高血壓10年，糖尿病3年，一直服用拜新同、二甲雙胍、拜糖平系統(tǒng)治療，血壓及血糖控制比較滿意。否認(rèn)冠心病史，以往心電圖正常。2個(gè)月前外出旅游著涼、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、心悸、氣短、胸痛、胸悶，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血壓150/80mmHg，血糖10mmol/L，糖化血紅蛋白7.6%，白血球1.6萬，中性91%，肝腎功能及心肌酶譜均正常；胸片示左心室增大、雙側(cè)肺紋理重、右下肺炎；做心電圖示竇性心律、心跳快120次/分、左心肥厚勞損、伴下壁及胸前導(dǎo)聯(lián)ST-T缺血性改變；做超聲心動(dòng)圖示左心房增大，左心室增大，主動(dòng)脈增寬，二尖瓣中度返流、LVEF64%。診斷高血壓、糖尿病、冠心病、右下肺炎、心功能不全。收入院治療，仍維持拜新同、二甲雙胍、拜糖平治療，給予消炎、止咳化痰藥物、利尿劑及地高辛（0.25mg qd）治療。一周后患者病情平穩(wěn)，血壓、血糖恢復(fù)至正常范圍，轉(zhuǎn)北京社區(qū)醫(yī)院繼續(xù)住院治療，仍維持上述治療方案，10天后咳嗽、咳痰、氣短、胸痛明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸片肺炎已吸收、白血球及中性正常，血壓及血糖正常，出院繼續(xù)服用拜新同、二甲雙胍、拜糖平及地高辛(0.125mg qd)治療。患者近日聽朋友講地高辛有毒，不能夠長(zhǎng)期服用，于是到筆者門診看病并詢問此事。筆者細(xì)致地詢問患者有無心悸、氣短、胸悶，尤其是夜間有無以上癥狀，活動(dòng)后有無心悸、氣短、胸憋、胸悶癥狀，患者均否認(rèn)。查體心率72次/分，肺內(nèi)呼吸音正常，心臟向左下擴(kuò)大，心尖部可聞二級(jí)吹風(fēng)樣收縮期雜音，下肢無見水腫征象。做超聲心動(dòng)圖示左心房增大，左心室增大，主動(dòng)脈增寬，二尖瓣輕度至中度反流、LVEF65%。于是筆者告訴該患者可以不用服用地高辛。從這個(gè)病例可以明顯看出是盲目應(yīng)用地高辛的典型案例。其實(shí)患者在二個(gè)月前由于肺炎導(dǎo)致輕度舒張功能不全，治療主要針對(duì)感染及原發(fā)性疾病治療，輔以短期利尿劑及β受體阻滯劑治療以改善心悸、氣短、胸悶癥狀即可，沒有必要服用地高辛治療，更沒有必要服用地高辛足量治療。

近些年來對(duì)地高辛應(yīng)用的認(rèn)識(shí)

洋地黃應(yīng)用于臨床已有200多年歷史，洋地黃是通過抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，抑制K+向心肌細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)，使心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增加，從而加強(qiáng)了Ca2+與心肌收縮蛋白的相互作用，增強(qiáng)心肌收縮力，發(fā)揮其正性肌力作用。研究又表明洋地黃還具有拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌作用。近年來人們發(fā)現(xiàn)洋地黃的一部份藥理作用與抑制心肌組織外的細(xì)胞Na+-K+-ATP酶有關(guān)，并有神經(jīng)體液的抑制作用。洋地黃可通過以下作用來抑制RAAS過度激活：①抑制腎臟的Na+-K+-ATP酶，減少腎小管對(duì)Na+的重吸收，增加Na+向遠(yuǎn)曲小管的釋放，致腎素分泌減少；②通過抑制鈉泵活性，改善心臟及大血管壓力感受器的反射作用，使心臟及大血管壓力感受器敏感性降低，增加心房利鈉肽(ANP)激素的分泌，使心房利鈉肽受體敏感性增加，從而恢復(fù)心臟壓力感受器對(duì)中樞交感神經(jīng)的抑制作用，不僅抑制腎素的分泌，而且還抑制精氨酸加壓素的分泌。此外研究表明洋地黃還具有利尿作用，由于洋地黃具有正性肌力作用，使心排血量增加，從而增加腎臟血流灌注，并抑制腎臟的Na+-K+-ATP酶活性，抑制腎近曲小管對(duì)Na+的回吸收，使Na+向遠(yuǎn)端腎小管分泌；還可調(diào)節(jié)心鈉素、腦鈉素的分泌，從而達(dá)到利尿作用。

綜上所述，洋地黃既能增加心肌收縮力而又不增加心肌耗氧量，又有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌活性，具有集強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管作用于一身，并具有減慢心室率，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，有益于心力衰竭的治療。地高辛能夠減慢靜息時(shí)的房室結(jié)傳導(dǎo)，可以用于房顫心室率的控制；同時(shí)它也是一個(gè)正性肌力藥物，可用于充血性心衰的治療。地高辛在心力衰竭治療中治療劑量幾乎與中毒劑量相等，因此臨床上判斷洋地黃療效有時(shí)較難判斷，尤其是老年人。應(yīng)用不當(dāng)也會(huì)導(dǎo)致心律失常，包括快速性和緩慢性心律失常。而且該藥與其他藥物存在相互作用，治療窗窄，過量可能導(dǎo)致中毒。一項(xiàng)薈萃分析納入了23500余例房顫患者和91000余例充血性心衰患者，結(jié)果顯示，在2.5年隨訪中，地高辛使用使房顫患者死亡率增加了29%，使心衰患者死亡率增加了14%。另一項(xiàng)薈萃分析中共納入了1993年以來發(fā)表的19項(xiàng)相關(guān)研究（房顫9項(xiàng)、充血性心衰7項(xiàng)，房顫和充血性心衰3項(xiàng)），包括326426名患者。隨訪時(shí)間為0.83～4.7年。結(jié)果顯示，地高辛與全因死亡率增加相關(guān)。近期一項(xiàng)研究顯示，房顫患者服用地高辛的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較未服用者高27%，心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)高21%，而房顫合并腎衰的患者服用地高辛的風(fēng)險(xiǎn)更是比相似病情下未服用者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增長(zhǎng)60%～70%?；谝酝愃频难芯拷Y(jié)果，建議下調(diào)地高辛在某些房顫患者中的治療地位。目前認(rèn)為地高辛可以減慢心率，這在房顫治療中是必要的，而且地高辛對(duì)心力衰竭有好處。如果患者同時(shí)有房顫和心力衰竭，使用地高辛仍然是合理的，因?yàn)榈馗咝量梢耘c很多不同藥物發(fā)生相互作用，臨床上地高辛通常應(yīng)用在病情更為嚴(yán)重以及伴多種疾病的患者中應(yīng)用，因此應(yīng)用時(shí)應(yīng)該使用小劑量，并密切監(jiān)測(cè)其血液水平。

地高辛是最早用于心衰治療的藥物，隨后出現(xiàn)了利尿劑、血管擴(kuò)張劑與非洋地黃類正性肌力藥物，但這類藥物只能改善患者心衰癥狀，而無法真正延長(zhǎng)患者生命。直到上世紀(jì)90年代，ACEI/ARB、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用才降低了患者病死率，故神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療是心衰藥物治療中的重要里程碑。因此，2012年ESC心衰指南將地高辛類藥的推薦降至Ⅱb類，理由是不能降低病死率，中國(guó)和美國(guó)心衰指南都維持對(duì)地高辛原有的推薦等級(jí)（Ⅱa，B）。臨床研究證實(shí)地高辛可改善慢性心衰患者的心功能，停用可能使心衰癥狀加重或惡化。推薦用于：①慢性收縮性心衰已應(yīng)用利尿劑、ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，而仍持續(xù)有癥狀、心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者。②伴有快速心室率的心房顫動(dòng)患者尤為適合。③對(duì)血壓偏低者可考慮早期應(yīng)用作為基礎(chǔ)治療。④已應(yīng)用地高辛者不宜輕易停用。⑤心功能NYHAⅠ級(jí)、HFPEF心衰患者均不宜應(yīng)用。

在臨床應(yīng)用地高辛過程中要應(yīng)注意地高辛與一些藥物相互作用：①地高辛與下述藥物合用時(shí)可增加地高辛血漿濃度，增加洋地黃中毒的發(fā)生率，應(yīng)用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少地高辛劑量。這些藥物為：奎尼丁、異搏定、胺碘酮、心律平、硫氮卓酮、心痛定、紅霉素、氯霉素、阿司匹林、消炎痛、布洛芬及保鉀利尿劑等。②地高辛與下列藥物合用時(shí)可減少地高辛的有效濃度，必須合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加地高辛劑量。這些藥物為消膽胺、胃復(fù)安、抗酸劑、硝普鈉、苯妥英鈉、酚妥拉明、苯巴比妥等。③地高辛與ACEI或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及利尿劑合用，可明顯增加CHF治療效果，大大提高患者心衰治療的依從性，增加患者運(yùn)動(dòng)耐量，大大減少住院次數(shù)。④地高辛與β受體阻滯劑合用：能較快控制心室率，可減少洋地黃用量，增加患者應(yīng)用洋地黃的安全性，減少CHF患者惡性心律失常發(fā)生，有助于CHF患者耐受β受體阻滯劑治療。

在臨床應(yīng)用地高辛過程中要學(xué)會(huì)判斷對(duì)地高辛臨床療效的評(píng)估：①用地高辛后，精神好轉(zhuǎn)，食欲恢復(fù)，尿量增加，肺淤血明顯減輕，呼吸頻率相應(yīng)降低，心悸、氣短癥狀明顯好轉(zhuǎn)，腫大的肝臟回縮，水腫減輕或消失，體重減輕。②CHF伴心房纖顫者在安靜狀態(tài)下心室率70～80次/min，活動(dòng)后90～110次/min，脈短絀明顯減少，行走活動(dòng)無心悸、氣短征象。