沐宇，彭瑞，王威，石祥奎

(徐州市婦幼保健院，江蘇 徐州 221000)

0 引言

惡性腫瘤的治療方式包括手術、化療、放療、生物靶向治療等手段，現階段，化療仍然是惡性腫瘤治療的主要方式?；熕聬盒膰I吐(Chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV)是化療最常見的不良反應之一[1]。研究顯示，如果化療時不給予止吐藥，80%以上的患者會出現CINV[2]。CINV常常令患者難以承受，患者出現水、電解質紊亂，營養(yǎng)失調，甚至還會有焦慮、恐懼等精神癥狀，導致患者對治療的恐懼感增加、依從性下降，加重化療負擔，嚴重時不得不終止化療[3]。近年來，對于CINV 的機制研究和臨床治療取得了長足的進步，本文就CINV 的藥物防治進展綜述如下。

1 CINV 分類

CINV 可分為急性、延遲性、預期性、爆發(fā)性及難治性5種[4]。急性CINV 一般指給藥后數分鐘至數小時出現，5-6 小時癥狀最劇烈，多在24 小時內緩解。延遲性CINV 則出現在給藥24 小時后，持續(xù)數天，常見于順鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素等高致吐風險化療后。預期性CINV 是指患者在上次化療時出現惡心嘔吐而未能理想控制，在下次化療給藥前出現惡心嘔吐癥狀(以惡心為主)，表現為一種條件反射，常伴焦慮、抑郁等精神癥狀，多見于年輕患者。爆發(fā)性CINV 是指雖然化療前給予患者預防性止吐治療，但仍出現嚴重的惡心嘔吐并需要進行“解救性治療”。難治性CINV 是指既往化療中止吐治療失敗，在下次化療中仍出現惡心嘔吐。

2 CINV 發(fā)病機制

CINV 的發(fā)病機制非常復雜，目前尚未闡明，業(yè)內學者普遍認為CINV 的產生過程是腦干后區(qū)的催吐中樞和腦干小細胞性網狀結構的嘔吐中樞共同調節(jié)的結果[5]。藥物進入體內后經過腸黏膜或通過血液循環(huán)作用于腸道嗜鉻細胞，通過釋放神經遞質，刺激腸壁上的迷走神經和內臟神經傳入纖維，直接刺激腦干嘔吐中樞，調整食管運動和腹肌運動，增加唾液分泌，導致惡心嘔吐。參與形成CINV 的神經遞質中最重要的是5-羥色胺(5-HT)、P 物質等。研究發(fā)現，5-HT 在急性CINV 中發(fā)揮重要作用，5-HT 受體廣泛存在于迷走神經傳入纖維、CTZ及孤束核中[6]。P 物質屬于激肽家族的調節(jié)多肽，與神經激肽(Neurokinin, NK)受體結合并發(fā)揮作用，是延遲性CINV 的主要發(fā)生機制。化療通常會引起相關的細胞損傷并釋放炎癥因子，這一作用過程在延遲性CINV 中也發(fā)揮重要作用。

3 藥物治療

3.1 多巴胺受體拮抗劑

上世紀70 年代，以甲氧氯普胺為代表的多巴胺受體拮抗劑問世，是最早應用于臨床的止吐藥，成為CINV 治療的基石[7]。甲氧氯普胺通過抑制CTZ 的多巴胺受體而提高CTZ 的閾值，發(fā)揮較強的中樞性止吐作用[8]。此外，甲氧氯普胺還能夠促進胃及上部腸段的運動，抑制胃-食道反流，增強鎮(zhèn)吐效應。這些藥物副反應較多，累及系統(tǒng)損害主要為全身性、皮膚及其附件系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等，不良反應主要為錐體外系反應和遲發(fā)型運動障礙，可引起過敏性休克等嚴重不良反應，甚至致死[9]。因此目前臨床上很少有患者單獨應用甲氧氯普胺止吐，常與多潘立酮、地塞米松、格拉司瓊、昂丹司瓊等聯(lián)合用于遲發(fā)性CINV 及使用低度致吐風險化療藥物時CINV 的防治[10-12]。

3.2 5-羥色胺3 受體拮抗劑

目前，5- 羥色胺3(5-HT3) 受體拮抗劑已廣泛用于CINV 的預防和治療，并且取得了較為滿意的療效。第1代5-HT3 受體拮抗劑包括格拉司瓊(Granisetron)、多拉司瓊(Dolasetron)、托烷司瓊(Tropisetro)、阿扎司瓊(Azasetron)、昂丹司瓊(Ondansetron)等。研究顯示第1 代5-HT3 受體拮抗劑各藥品間的療效并無明顯差異[13]。其中多拉司瓊的半衰期＜10min，完全轉化為氫化多拉司瓊，體內代謝主要與肝藥酶CYP 相關。格拉司瓊包括注射劑型和口服劑型，口服劑型存在首關效應，但吸收完全，體內經肝代謝清除。托烷司瓊的半衰期約為8h，其代謝與CYP2D6 酶有關，經尿液排出體外。第2 代5-HT3 受體拮抗劑以帕洛諾司瓊(PaIonosetro)為代表，作用強度更大且半衰期長達40h，作用時間明顯延長[14]。在預防延遲性CINV 及中、高度致吐風險藥物所致CINV 的效果顯著優(yōu)于第1 代5-HT3 受體拮抗劑[15]。5-HT3 受體拮抗劑也存在一些不良反應，主要有輕度頭痛，無臨床癥狀的轉氨酶升高、便秘等。此外，格拉司瓊、多拉司瓊和昂丹司瓊具有心臟毒性，可引發(fā)心律失常，因此在給予化療患者此類藥物時應充分考慮患者的心臟功能和心血管疾病[16]。由于此類藥物存在受體飽和性，故應用過程中不可超劑量或兩種5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合使用，不但不能增強療效，反而會增加不良反應的發(fā)生率[17]。

3.3 神經激肽1(NK-1)受體拮抗劑

P 物質作為一種神經肽，存在于細神經纖維內，當神經受到刺激后，P 物質可與神經激肽1(Neurokinin-1, NK-1)受體結合而引起CINV。NK-1 受體拮抗劑主要包括阿瑞匹坦、奈妥匹坦、羅拉匹坦等，通過與NK-1 受體結合來阻斷P 物質的作用。阿瑞吡坦是2003 年美國FDA 批準上市的第一個NK-1 受體拮抗劑，阿瑞吡坦在體內作用時間較長，對各類型的CINV 尤其是對遲發(fā)性CINV 有明顯的效果，同時阿瑞吡坦對其他治療CINV 的藥物(如多巴胺受體拮抗劑、5 HT3 受體拮抗劑)的作用位點競爭性拮抗很弱。研究顯示，阿瑞吡坦用于延遲性CINV 的完全緩解率為75%，若與5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合使用效果更佳[18]。相關研究表明，在順鉑化療中給予阿瑞匹坦、昂丹司瓊和地塞米松，可有效預防患者接受順鉑引起的嘔吐，提高生活質量[19]?！禢CCN 臨床實踐指南：止吐》指出，接受高度致吐風險化療的患者可采用含阿瑞吡坦的聯(lián)合止吐方案[20-22]。一項大型Mata 分析顯示，阿瑞吡坦能夠進一步減少急性嘔吐的發(fā)生，但對急性惡心的效果不明顯，同時，接受順鉑化療的患者止吐效果優(yōu)于接受蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療的患者，提示臨床選擇阿瑞吡坦治療時需兼顧患者的化療方案，優(yōu)先用于以鉑類藥物為基礎的化療方案[23]。

3.4 皮質類固醇激素

地塞米松(Dexamethasone)屬于長效糖皮質激素，被作為預防CINV 的基礎用藥[24]。地塞米松止吐機制尚未明確，其屬于非特異性抗嘔吐藥物，與5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合使用，可明顯加強后者的止吐效果，CINV 的完全控制率可達80%以上。多國指南均建議采取地塞米松、5-HT3 受體拮抗劑及NK-1 受體拮抗劑三藥聯(lián)合方案防治高致吐風險化療藥物引起的CINV[4,13,25-26]。需要注意的是，地塞米松為代謝酶CYP3A4 的底物，若患者同時使用NK-1 抑制劑阿瑞吡坦(劑量依賴性CYP3A4 抑制劑)時應予以警惕，及時調整藥物劑量，規(guī)避藥物不良反應。

3.5 止吐輔助藥及中藥

苯海拉明、異丙嗪等H1 受體阻滯劑與H1 受體結合，對CINV 有一定的療效[27-28]。奧美拉唑、泮托拉唑等質子泵抑制劑可抑制胃酸分泌，保護胃黏膜，從而對于CINV 的治療有一定的輔助效果[29]。研究顯示，小劑量奧氮平與帕洛諾司瓊、地塞米松聯(lián)合應用對于防治高致吐化療方案致CINV 的療效較好，爆發(fā)性CINV 的發(fā)生率較低[30-32]。此外，地西泮、嗎啡等通過拮抗阿片受體也可用于CINV 的防治，但應用較少。中醫(yī)中藥療法對于CINV 也有一定的療效，中醫(yī)認為CINV 主要與脾虛濕困、胃氣上逆有關，治療應以健脾益氣、和中降逆為治則，包括內治法和外治法。內治法主要以湯藥為主，有研究顯示高良姜和生姜具有溫中散寒、降逆止嘔之功效，合用止吐效果優(yōu)于甲氧氯普胺[33]。Meta 分析顯示中藥方劑香砂六君子湯在CINV 的治療中效果優(yōu)于昂丹司瓊/格拉司瓊。鄒曉瑜[34]發(fā)現吳茱萸湯加味能夠緩解順鉑化療所致的遲發(fā)性嘔吐。陳娟等[35]在一項包含91 例患者的隨機對照研究中發(fā)現小半夏加茯苓湯對于化療所致的遲發(fā)性嘔吐有顯著療效。張紹文等[36]將小柴胡湯合蒿芩清膽湯聯(lián)合昂丹司瓊用于肺癌化療患者，能夠顯著改善患者食欲、減少惡心嘔吐的發(fā)生率。外治法包括針灸、穴位貼敷等方法。崔德利等[37]在鉑類藥物化療的患者中發(fā)現，艾灸聯(lián)合格拉司瓊能夠有效緩解患者的便秘和食欲減退癥狀，提高食欲和生活質量。鐘志光等[38]在一項肺癌化療的研究中，實驗組采用采用四花穴隔姜灸治療，發(fā)現對患者化療后KPS、QOL 評分的改善情況優(yōu)于常規(guī)組，具有較高的臨床推廣價值。然而這些中醫(yī)藥療法的應用范圍還較小，尚需大規(guī)模的臨床試驗進一步證實[39-40]。

4 小結

CINV 作為化療常見的不良反應，不僅嚴重影響患者身心，更是患者對化療產生恐懼感，不利于治療方案的順利實施，部分患者甚至中斷和拒絕治療。5-HT3 受體拮抗劑和地塞米松在防治CINV 的過程中應用較為廣泛，多藥聯(lián)用在CINV 的治療實踐中也取得了良好的效果，但多藥聯(lián)用時不可忽視藥物間相互作用。中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，由于其獨特的診療體系，辨證論治，因人而異，尤其是在遲發(fā)性嘔吐上有其獨特的優(yōu)勢。同時，中西醫(yī)聯(lián)合應用有望在同時防治急性和延遲性惡心嘔吐中取得優(yōu)秀效果。對于止吐藥的選擇仍需要更多的循證醫(yī)學證據，進一步規(guī)范化，以期達到使腫瘤患者更多獲益的最終目標。