祁媛君，潘純，蔡長霞，甘桂芬*

(1.青海大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，青海 西寧 810000；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210000；3.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000)

0 引言

自從2016 年美國重癥醫(yī)學(xué)會(SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(ESICM)聯(lián)合發(fā)布膿毒癥3.0[1]，但遺憾的是一直以來針對高海拔地區(qū)膿毒性休克研究報道是鮮見的。嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者常出現(xiàn)較高水平的血乳酸，2018 版拯救膿毒癥運動Bundle 推薦嚴(yán)重膿毒性休克患者血乳酸值≥4 mmol/L應(yīng)行積極的復(fù)蘇治療[2]。高海拔地區(qū)具有低氧、低壓、高輻射的獨特地理和人文環(huán)境?，F(xiàn)筆者圍繞機體乳酸堆積、微循環(huán)，探討高海拔地區(qū)膿毒性休克的特點進行綜述。

1 乳酸與膿毒性休克

1.1 正常乳酸生成以及高乳酸血癥

機體所有細胞都能產(chǎn)生乳酸，其中耗能較多的骨骼肌細胞、神經(jīng)細胞和紅細胞產(chǎn)生的乳酸最多[3]。葡萄糖通過細胞糖酵解將三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為丙酮酸。丙酮酸是乳酸的直接和唯一的前體，代謝過程十分復(fù)雜，需要細胞質(zhì)基質(zhì)中眾多酶參與[4]。正常生理狀態(tài)，機體每天乳酸的產(chǎn)生量約15-30mmol/kg，血液水平保持在0.5 至1.0mmol/L 之間，其和丙酮酸的比值約為20:1，乳酸的生產(chǎn)和消費之間的平衡[3]。正常生理狀態(tài)下，丙酮酸進入線粒體經(jīng)氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生乙酰輔酶A，再經(jīng)三羧酸循環(huán)生成CO2和H2O[4]。在應(yīng)激條件下，如低氧，組織被迫使用糖酵解作為其唯一的能源生產(chǎn)[3]。糖酵解是一種效率較低的途徑，導(dǎo)致較低的能量生產(chǎn)，但能夠以比有氧代謝快得多的速度發(fā)生。丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，使乳酸/丙酮酸比值增加，細胞內(nèi)乳酸水平升高[4]。乳酸積累表明乳酸生產(chǎn)和消費之間的平衡有缺陷，可能是由于生產(chǎn)過剩、利用率不足或兩者兼而有之[3]。

1.2 乳酸作為膿毒性休克患者預(yù)后的指標(biāo)

乳酸在危重病人中已被廣泛研究，并被發(fā)現(xiàn)有助于評估疾病的嚴(yán)重程度和監(jiān)測對治療的反應(yīng)。膿毒性休克是由于組織灌流不足和膿毒性休克本身造成的乳酸過度分泌以及肝功能不全和腎功能不全導(dǎo)致乳酸清除能力下降，出現(xiàn)高乳酸血癥。28,150 名患者在內(nèi)的膿毒癥存活運動數(shù)據(jù)庫的多中心分析中，乳酸的4 mmol/L 閾值建議正常化來指導(dǎo)膿毒性休克患者的初始復(fù)蘇[4]。在平原地區(qū)的嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克研究表明，血乳酸濃度和乳酸清除率都可預(yù)測28 天的死亡率。前24 小時乳酸清除率評估將有助于跟蹤那些仍然處于高風(fēng)險死亡的患者，盡管他們實現(xiàn)了國際建議確定的建議早期目標(biāo)。在shanKar-hai 等人的研究中，調(diào)整后的醫(yī)院死亡率比值(OR 隨著)乳酸水平的的增加而線性增加[5]。還有研究表明，乳酸是膿毒性休克患者死亡率的獨立預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，其qSOFA 具有優(yōu)越的鑒別能力，表現(xiàn)出與SOFA 相似的鑒別能力[6]。

2 微循環(huán)與膿毒性休克

2.1 微循環(huán)

微循環(huán)在維持全身穩(wěn)態(tài)方面也起著關(guān)鍵作用，對所有器官系統(tǒng)的血液流量的自動調(diào)節(jié)[7]。微循環(huán)是循環(huán)系統(tǒng)的最小元素，解剖學(xué)上微循環(huán)是由小動脈、末端小動脈、毛細血管、毛細血管后和小靜脈組成的密集網(wǎng)絡(luò)[8]。構(gòu)成微循環(huán)的主要細胞中內(nèi)皮占據(jù)核心地位，在微循環(huán)灌注的調(diào)節(jié)中起著核心作用。內(nèi)皮是血液內(nèi)部流動血液和細胞外間隙之間的分界，也是炎癥和凝血的分界。內(nèi)皮介導(dǎo)和控制血漿和間質(zhì)液之間的跨內(nèi)皮交換，通過釋放血管擴張和血管收縮物質(zhì)來調(diào)節(jié)血管運動張力，維持抗凝狀態(tài)，并調(diào)節(jié)白細胞向周圍組織的遷移。內(nèi)皮還通過感知血流、代謝和其他調(diào)節(jié)物質(zhì)來改變小動脈張力和毛細血管供血。內(nèi)皮傳感能夠檢測下游血流動力學(xué)條件，例如乳酸水平，并通過細胞上游傳遞信息，以相應(yīng)地調(diào)整灌注[8]。

在生理條件下，微循環(huán)由系統(tǒng)機制和局部機制共同控制。協(xié)調(diào)循環(huán)功能的系統(tǒng)機制包括自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)和加壓素通路(神經(jīng)-體液機制)。這些系統(tǒng)通過控制心血管系統(tǒng)的基礎(chǔ)調(diào)節(jié)和循環(huán)血漿體積反應(yīng)，在兩者的變化中做出反應(yīng)，以維持穩(wěn)態(tài)。局部調(diào)控微循環(huán)的機制直接作用于局部血管分子，在血管壁受力作用下內(nèi)皮釋放的血管活性分子包括內(nèi)皮素(前列腺素和血栓素)、一氧化氮(NO)等。NO 的釋放可被ADP、緩激肽、P 物質(zhì)和組胺等血管活性肽刺激。血管擴張劑代謝物(腺苷、氫離子、鉀離子、CO2 和氧張力)在局部控制微循環(huán)流量中也是重要的。

2.2 膿毒性休克微循環(huán)特點

微循環(huán)功能障礙是膿毒性休克的病理生理學(xué)早期階段之一，微循環(huán)分流可能是其重要的促成因素[9]。Fang 等在相似的血流動力學(xué)狀態(tài)下，膿毒性休克組的微循環(huán)改變較失血性休克組更加明顯?？梢?，微循環(huán)在膿毒性休克的發(fā)病機制中有重要作用[10]。膿毒癥引起的炎癥細胞和介質(zhì)對微循環(huán)造成破壞，其結(jié)果是微循環(huán)功能完全崩潰，連同炎癥介質(zhì)最終導(dǎo)致細胞死亡。膿毒性休克影響微循環(huán)存在多種因素，其中內(nèi)皮細胞起著核心作用。毛細血管密度下降和不適當(dāng)?shù)难軘U張和血管收縮引起的灌注異質(zhì)性增加有關(guān)，導(dǎo)致氧輸送減少，組織缺氧和器官功能障礙。在正?；蛏踔脸５娜硌踺斔偷那闆r下，組織缺氧的明顯征象仍然存在。相關(guān)研究認(rèn)為造成這種情況的根本原因：氧氣提取不足不是由全身供氧不足引起的，而是微循環(huán)灌注的病理異質(zhì)性導(dǎo)致微循環(huán)的功能分流，臨床表現(xiàn)為氧攝取減少[11]。此外，廣泛的組織水腫和靜脈脫水、凝血級聯(lián)激活導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形、內(nèi)皮細胞開始釋放促凝因子、一氧化氮(NO)系統(tǒng)受到嚴(yán)重干擾導(dǎo)致灌注不足，其共同結(jié)果是病理性分流血流[12]。局部微循環(huán)PO2 低于靜脈血PO2 的現(xiàn)象被稱為“PO2 間隙”[9]，是微循環(huán)分流嚴(yán)重程度的指標(biāo)，被分流的微循環(huán)單位灌注障礙，周圍組織氧攝入不足，導(dǎo)致局部組織細胞缺氧，乳酸生成增加。

2.3 乳酸評估微循環(huán)中的重要性

一些研究表明，早期復(fù)蘇后膿毒性休克微循環(huán)功能的改善與器官功能障礙的發(fā)生率降低有關(guān)，并且復(fù)蘇后持續(xù)的微循環(huán)功能障礙與不良預(yù)后依然有關(guān)。目前臨床上復(fù)蘇目標(biāo)依賴于宏觀血流動力學(xué)值(如系統(tǒng)動脈壓、心輸出量、心率)的監(jiān)測和恢復(fù)，但動脈壓等宏觀血流動力學(xué)變量的恢復(fù)，特別是去甲腎上腺素等血管活性藥物的使用，并不能保證微循環(huán)改善。事實上，無論是否存在低血壓，去甲腎上腺素都可以抑制微循環(huán)功能[7]。已有研究證實了組織缺氧與乳酸產(chǎn)生的關(guān)系，當(dāng)氧氣消耗受到氧氣釋放的限制時，乳酸濃度急劇上升。氧氣通過微循環(huán)向組織輸送，因此，可以組織缺氧引起高乳酸血癥中推斷出微循環(huán)功能障礙。相對而言，間接的將評估組織氧合作為微循環(huán)功能的替代物，如血乳酸作為微循環(huán)功能障礙檢測和監(jiān)測手段，以及器官灌注的復(fù)蘇更可靠[7]。

3 高海拔地區(qū)膿毒性休克微循環(huán)變化以及乳酸生成增加

高海拔地區(qū)空氣稀薄，氣壓低，空氣中氧含量亦隨海拔高度的上升而降低。短期和長期暴露于低氧環(huán)境會導(dǎo)致全面的生理改變，最常見的是低氧可導(dǎo)致血液和組織中氧分壓降低[13]。在高原環(huán)境下，缺氧持續(xù)性的刺激作用不可忽視，機體處于預(yù)激狀態(tài)和全身系統(tǒng)器官的功能變化。

高海拔狀態(tài)下，膿毒性休克所涉及的發(fā)病機制相當(dāng)復(fù)雜。一方面，膿毒性休克時機體本身就存在打破了產(chǎn)生與消耗平衡的氧自由基(ROS)導(dǎo)致的多臟器損傷，而缺氧加重組織缺血缺氧，導(dǎo)致合成抗氧化所需的酶、氧、ATP 等不到及時供應(yīng)，機體抗氧化成分難以合成，甚至抗氧化成分的細胞受損，其結(jié)果就是氧自由基清除力下降，ROS 堆積[14]。其次，嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)和低血容量休克時，造成組織缺氧和再灌注損傷，激活各種炎癥反應(yīng)細胞，導(dǎo)致過量的產(chǎn)生和釋放炎性介質(zhì)，如TNF、IL-1、IL-6 等。據(jù)相關(guān)研究表明，高原膿毒性休克細胞因子表達明顯高于平原膿毒性休克。海拔越高，炎癥細胞因子表達水平越高；機體缺氧越嚴(yán)重，膿毒性休克細胞因子表達越高[15]。同時引起白細胞呼吸爆發(fā)，釋放出大量的ROS，加重組織的損傷。此外，ROS 還可與細胞炎性因子相互促進，通過LPS、TNF 及其他細胞因子，激活中性粒細胞增加耗氧量和釋放ROS[14]。氧化應(yīng)激反應(yīng)及細胞因子等造成內(nèi)皮細胞損傷。在各過程中，各種細胞因子和內(nèi)毒素激活誘導(dǎo)同工酶(iNOS)通過不依賴鈣的過程產(chǎn)生大量的NO，從而導(dǎo)致小動脈血管擴張和微/大循環(huán)功能障礙。超氧化物與NO 反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽，都是與膿毒性休克微循環(huán)異常相關(guān)的[7]。

另一方面，在膿毒性休克中，由于非變形的紅細胞阻塞，毛細血管密度降低且異質(zhì)性，導(dǎo)致組織缺氧[7]。高海拔地區(qū)的常住居民往往能適應(yīng)這種低氧、低壓、高輻射環(huán)境，適應(yīng)性反應(yīng)得益于應(yīng)激的紅細胞生成、紅細胞質(zhì)量的增加。紅細胞增多一方面增加了攜氧能力，另一方面可使血液黏滯度增高，血流減慢，形成“缺氧-紅細胞增多-加重缺氧-紅細胞進一步增多”的惡性循環(huán)。微循環(huán)流動的異質(zhì)性有助于根據(jù)組織的代謝需求向組織提供足夠的氧氣。高海拔的血流獨有特征的最終結(jié)果是微循環(huán)中血流和氧氣輸送的異質(zhì)性，導(dǎo)致易受缺氧損害。

其次，正常情況下，肝臟是乳酸代謝的重要器官，代謝了50%機體的乳酸[4]。肝臟灌注、氧合和pH 都影響肝臟處理乳酸的能力。肝血流量血流減少70%可使肝臟清除正常的乳酸，但血流的進一步減少可能導(dǎo)致乳酸排除減少。膿毒性休克時肝損傷可發(fā)生在膿毒性休克的任何階段，其中氧化應(yīng)激損害在膿毒性休克所致肝損害中起著重要作用[14]。高海拔地區(qū)，低壓低氧可導(dǎo)致血液和組織中氧分壓降低。據(jù)相關(guān)文獻示，動脈血氧分壓(PaO2)＜50mmHg 會降低肝乳酸的清除率，并且隨著更嚴(yán)重的缺氧，會產(chǎn)生肝乳酸。而且肝臟PH 值下降也會降低肝臟乳酸清除率，這可能是由于PH＜7.1 的情況下，糖異生所致[3]。

上訴ROS 增加導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙、紅細胞增多導(dǎo)致微循環(huán)異質(zhì)性、以及肝乳酸代謝功能受損是高海拔地區(qū)機體乳酸升高的重要生理因素，這也是不同于平原地區(qū)的膿毒性休克特點。

4 種族差異

世居青藏高原的藏族人群遺傳性適應(yīng)高原低氧極端環(huán)境。與移居高原的平原漢族人群相比，世居高原的藏族人群在生理上表現(xiàn)為具有較高的通氣量、較低的肺動脈壓以及相對較低的血紅蛋白濃度。正常生理狀態(tài)下長期暴露于低壓缺氧通常導(dǎo)致紅細胞增多癥。與居住在西藏的漢族移民相比，藏族土著居民的Hb 濃度相對較低，且Hb 濃度與海拔呈線性相關(guān)[16]。我們是否可以想象，居住在西藏的漢族移民，對缺氧耐受差，Hb 濃度上升相對較高，血液粘稠度相對更高，內(nèi)皮細胞受損嚴(yán)重，微循環(huán)平衡破壞嚴(yán)重，乳酸可能產(chǎn)生較多。而藏族土著居民，對缺氧的適應(yīng)力強，組織對缺氧適應(yīng)力強，Hb 濃度上升相對較低，血液粘稠度相對不高，內(nèi)皮細胞受損相對不嚴(yán)重，微循環(huán)平衡打亂，乳酸可能產(chǎn)生相對較少。不僅僅是血流動力學(xué)的差異，機體對缺氧耐受的能力的差異等等太多的未解之謎，有很多文獻研究發(fā)現(xiàn)藏族和其他民族血紅蛋白基因有差異。關(guān)于高海拔地區(qū)的研究非常有限，需要更多的研究來評估在高海拔地區(qū)膿毒性休克使用使用乳酸和乳酸清除率作為預(yù)后指標(biāo)的有效性和有用性和對早期復(fù)蘇的意義，以及種族之間的差異。

5 小結(jié)

膿毒性休克是目前世界范圍內(nèi)感染致死的最主要原因，目前高原海拔地區(qū)膿毒性休克的發(fā)病率及死亡率均很高。我國西部高海拔地區(qū)面積廣闊，漢族、藏族、回族等多民族聚居，而且從平原移居到高海拔地區(qū)的人口不斷增加，國家對西部的重視也從未降低。查閱文獻，不難發(fā)現(xiàn)高海拔地區(qū)的研究很鮮見，關(guān)于膿毒性休克的研究更是罕見。故需完善對高原海拔地區(qū)膿毒性休克的診斷、治療原則，從而改善高原海拔地區(qū)膿毒性休克患者的臨床結(jié)局。