孫貝貝，劉歡歡，張昭，程愛(ài)斌通信作者)

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000)

0 引言

機(jī)械通氣是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者的主要治療手段，但機(jī)械通氣本身可以加重肺損傷，這一過(guò)程被稱為呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷(VILI)，其機(jī)制包括氣壓傷、容積傷、不張傷和生物傷[1-2]。因此，機(jī)械通氣的目標(biāo)是在最大限度減少肺損傷的同時(shí)實(shí)現(xiàn)足夠的氣體交換。肺保護(hù)性通氣策略通過(guò)使用小潮氣量來(lái)防止呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷以避免肺泡過(guò)度膨脹，并通過(guò)PEEP 來(lái)防止肺泡塌陷和重新開(kāi)放[3-5]。較高的PEEP 可以改善動(dòng)脈氧合，減少肺應(yīng)激和應(yīng)變，并通過(guò)防止肺泡在呼氣末塌陷而促進(jìn)更均勻的通氣。然而PEEP 也可能引起循環(huán)抑制，并通過(guò)肺泡過(guò)度擴(kuò)張導(dǎo)致VILI。PEEP 的總體效果主要與PEEP 應(yīng)用時(shí)被招募參與通氣的肺泡數(shù)量和過(guò)度膨脹的肺活量之間的平衡有關(guān)。

1 呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷(VILI)的研究機(jī)制

VILI 可能由于機(jī)械通氣對(duì)肺實(shí)質(zhì)施加過(guò)大的壓力引起。在早期的臨床實(shí)踐中，人們認(rèn)識(shí)到高氣道壓力和潮氣量會(huì)過(guò)度膨脹肺組織引起氣胸。隨后的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻?，高氣道壓力和潮氣量?huì)導(dǎo)致肺泡過(guò)度膨脹，從而導(dǎo)致炎癥、間質(zhì)和肺泡水腫[6]。此外，通氣引起的肺部炎癥可能導(dǎo)致其他器官的細(xì)胞損傷，這表明VILI 可能導(dǎo)致多器官功能衰竭。

VILI 也可能由于低肺容量對(duì)肺實(shí)質(zhì)產(chǎn)生剪切力引起。在低肺容量時(shí)，不穩(wěn)定的肺單位可能隨吸氣而打開(kāi)，隨呼氣而塌陷，這可能會(huì)損害肺泡表面活性物質(zhì)的功能，并在小氣道和肺泡的開(kāi)閉點(diǎn)造成壓力，從而損傷細(xì)支氣管和肺泡。充氣和不通氣肺泡邊緣的肺單位膨脹的巨大差異可以顯著放大肺應(yīng)力，部分小氣道可在低肺容量時(shí)充盈液體，潮氣通氣優(yōu)先分布于充氣肺區(qū)，導(dǎo)致局部過(guò)度擴(kuò)張。此外，小氣道中的液體橋在吸氣過(guò)程中可能會(huì)在壓力下斷裂，在呼氣過(guò)程中可能會(huì)重新形成，這種周期性的斷裂和重塑所涉及的高表面張力會(huì)損害受累氣道的上皮。低肺容量時(shí)的肺切除也減少了可用于潮氣通氣的肺容量，增加了通氣的“嬰兒肺”的應(yīng)力和應(yīng)變[7]。

2 呼氣末正壓(PEEP)的有利影響

PEEP 是機(jī)械通氣時(shí)呼氣末氣道內(nèi)的壓力，作用機(jī)制是① PEEP 可以增加功能殘氣量，減少肺內(nèi)分流，改善通氣/血流比值，從而改善氧合和肺順應(yīng)性；②PEEP 可以減少肺泡周期性塌陷，降低張開(kāi)和復(fù)張已塌陷肺泡產(chǎn)生的剪切力，從而降低氣壓傷的危險(xiǎn)；③PEEP 通過(guò)呼氣末肺泡內(nèi)正壓的支撐作用，防止肺泡塌陷，改善氣體交換。肺泡大量塌陷導(dǎo)致肺容積明顯減少是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的主要病理生理特點(diǎn)之一，然而ARDS 嚴(yán)重程度不同、分期不同，患者肺部的病變部位分布不均勻，如果肺泡壓力控制不好，會(huì)有引發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)[8]。為保證患者氧合，需將萎陷的肺泡再度開(kāi)放，并維持其開(kāi)放狀態(tài)，小潮氣量和呼氣末正壓(PEEP)的肺保護(hù)性通氣策略旨在限制肺過(guò)度膨脹以及小氣道和肺泡的打開(kāi)和關(guān)閉，進(jìn)而改善肺通氣，降低肺內(nèi)分流量，避免肺泡發(fā)生不穩(wěn)定狀態(tài)[9-10]。增加PEEP 的主要作用是維持先前塌陷的肺泡單位的募集，從而減少肺內(nèi)分流，改善氣體交換和肺功能。

在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械拇罅垦芯勘砻?，PEEP 可以通過(guò)保持一些肺泡的開(kāi)放來(lái)緩解VILI，促進(jìn)更均勻的通氣，減少肺的壓力和應(yīng)變，改善肺順應(yīng)性，這可以防止周期性的肺打開(kāi)和關(guān)閉可能造成的傷害。

PEEP 的主要生理效果是呼氣末肺容積(EELV) 增加。EELV 增加的很大一部分可能是由于招募能力強(qiáng)的患者先前塌陷的肺組織重新開(kāi)放，降低了肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，潛在益處很大。招募能力差的患者，EELV 增加的大部分原因是先前開(kāi)放的肺組織膨脹，可能導(dǎo)致肺泡過(guò)度擴(kuò)張引起肺創(chuàng)傷[11-12]，而且由于未能開(kāi)放塌陷的組織，潛在益處很小。因此，PEEP水平的潛在有效性和益處取決于患者的肺招募能力。為探討PEEP 對(duì)肺泡應(yīng)變和周期性開(kāi)閉的影響，Casoni 等人對(duì)68 例ALI/ARDS 患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)算了5 cm H2O 和15 cm H2O PEEP 時(shí)的肺泡應(yīng)變和肺組織張開(kāi)及閉合情況，在潛在可招募肺泡比例較高的患者中，PEEP 的增加減少了打開(kāi)和關(guān)閉肺組織的數(shù)量，在潛在可招募肺泡百分比較低的患者中沒(méi)有觀察到差異，兩組的肺泡應(yīng)變均有相似的增加。開(kāi)閉肺組織主要分布在依賴肺區(qū)和肺門區(qū)，是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)中，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)分析表明，通過(guò)打開(kāi)塌陷的肺單元并使其保持開(kāi)放，重新啟動(dòng)后的滴定呼氣末正壓(PEEP)可以改善肺通氣[13]。

3 呼氣末正壓(PEEP)的不利影響

由于ARDS 病變的不均一性等因素的影響，要實(shí)現(xiàn)針對(duì)ARDS 個(gè)體化的“最佳PEEP”只能是一個(gè)夢(mèng)想，而且PEEP的高低對(duì)院內(nèi)病死率的影響尚不確定[14]，這可能與PEEP 不論高低都會(huì)通過(guò)不同機(jī)制導(dǎo)致機(jī)體損傷有關(guān)。高于一定壓力閾值水平的PEEP 會(huì)減少心輸出量，在順應(yīng)性肺中，PEEP 引起的肺泡壓力升高可增加右心室后負(fù)荷和右心房壓力，并降低靜脈回流及右心室前負(fù)荷，從而減少心輸出量。即使小潮氣量通氣，PEEP 還可以通過(guò)縮小或閉塞被肺泡壓力包圍的肺泡間隔血管來(lái)增加肺血管阻力[15]，增加的肺血管阻力提高了右心室后負(fù)荷，這可能進(jìn)一步減少心輸出量[16]。ARDS 患者增加PEEP 可以保護(hù)肺泡和改善動(dòng)脈氧合，但由于心輸出量減少，也會(huì)顯著損害組織的氧輸送。我們認(rèn)為，這種權(quán)衡可能解釋了高呼氣末正壓通氣策略對(duì)死亡率改善不佳的原因。

PEEP 也可能通過(guò)增加肺的應(yīng)力和應(yīng)變導(dǎo)致VILI。PEEP的應(yīng)用可以導(dǎo)致肺泡充盈、肺泡過(guò)度擴(kuò)張，或合并肺泡充盈和過(guò)度擴(kuò)張。如果PEEP 的增加不能充分招募塌陷的肺泡參與潮氣通氣，動(dòng)態(tài)和吸氣末期肺部壓力都會(huì)增加，由此產(chǎn)生的肺泡過(guò)度膨脹可能會(huì)傳播肺部炎癥和損傷，類似于潮氣量過(guò)大的影響。PEEP 對(duì)復(fù)張、過(guò)度擴(kuò)張和血流動(dòng)力學(xué)的凈影響取決于PEEP 的應(yīng)用水平和相關(guān)潮氣量的大小。因此，肺招募能力是PEEP 對(duì)受損肺影響的關(guān)鍵決定因素。

PEEP 增加時(shí)表現(xiàn)出肺內(nèi)分流和通氣血流比(V/Q)失調(diào)的有害變化。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PEEP 改變后的氧合和通氣之間只有微弱到中度的相關(guān)性[17-18]，肺通氣的改善并不總是與減少肺內(nèi)分流和V/Q 失調(diào)相一致。隨著PEEP 的增加，由于潮氣量分布到更多的肺泡，氣道峰壓降低，順應(yīng)性增加。PEEP還可以通過(guò)增加肺泡壓力超過(guò)肺毛細(xì)血管壓力的肺體積來(lái)增加肺泡死腔，然而打開(kāi)和招募一些肺泡所需的壓力可能會(huì)過(guò)度膨脹另一些肺泡，這可能會(huì)引導(dǎo)血液灌流離開(kāi)這些區(qū)域，從而增加死腔和肺血管阻力。我們觀察到肺內(nèi)分流和V/Q 失調(diào)對(duì)PEEP 增加有三種不同的反應(yīng)：肺內(nèi)分流減少而V/Q 失調(diào)不增加，肺內(nèi)分流和V/Q 失調(diào)均增加，肺內(nèi)分流減少但V/Q失調(diào)增加。通氣和灌注在肺的依賴和非依賴區(qū)域之間重新分配不均勻可以解釋為什么一些患者在PEEP 增加時(shí)，盡管通氣改善但表現(xiàn)出分流和V/Q 失調(diào)的有害變化。

4 呼氣末正壓(PEEP)在ARDS 患者中的應(yīng)用

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)這一概念最早在1967 年由Ashbaugh 提出，并認(rèn)識(shí)到該病是一種異質(zhì)性綜合征，在病因、病理生理、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療、預(yù)后等方面存在一定差異。根據(jù)這些差異可將其分為不同表型，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后，了解這些差異有助于更好地調(diào)整呼吸參數(shù)，保護(hù)肺免受呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷。同樣的療法在某些階段的ARDS中可能是有用的或有益的，而在其他階段可能是危險(xiǎn)的或有害的：這包括高呼氣末正壓、觸發(fā)自主呼吸或使用無(wú)創(chuàng)通氣，疾病的嚴(yán)重程度是個(gè)體化治療的主要指標(biāo)。在ARDS 急性期，支氣管上皮和肺泡上皮細(xì)胞脫落，肺泡通透性增加、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞損傷脫落后分泌的表面活性物質(zhì)減少等多種原因造成肺泡水腫、萎陷，使得功能殘氣量減少、肺內(nèi)分流增加，臨床出現(xiàn)難治性低氧血癥。在機(jī)械通氣時(shí)，使用PEEP 打開(kāi)萎陷的肺泡、減輕肺泡水腫和滲出，是改善ARDS 患者氧合的重要手段。直接(肺內(nèi))和間接(肺外)原因的ARDS 的臨床和生物學(xué)特征不同[19]。Gattinoni 等人發(fā)現(xiàn)肺外原因的ARDS 患者PEEP 誘導(dǎo)的招募能力明顯高于肺內(nèi)原因的ARDS 患者。PEEP 在某些患者中的凈效果可能取決于招募能力[20-21]，這在ARDS 患者中表現(xiàn)出極大的變異性，并與PEEP 的反應(yīng)顯著相關(guān)，估計(jì)招募數(shù)量可能是ARDS 患者PEEP 個(gè)性化設(shè)置的第一步[22]。

急性呼吸窘迫綜合征有多種病理生理因素，包括血管收縮、內(nèi)皮功能障礙、肌內(nèi)膜增生、高度炎癥反應(yīng)和微血栓。機(jī)械通氣誘導(dǎo)的肺損傷可能加劇上述損傷，因此提高ARDS 患者存活率的一個(gè)機(jī)制是使用不同的通氣策略來(lái)降低機(jī)械通氣誘導(dǎo)的肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)樾〕睔饬客饪赡軐?dǎo)致肺泡不穩(wěn)定，所以PEEP 有助于保持新招募的肺泡通暢，維持足夠的氧合，減少FiO2，并招募非充氣肺容量，但其最佳水平仍有爭(zhēng)議，相對(duì)而言，較高的PEEP 水平(＞15 cm H2O)理論上可以通過(guò)防止肺泡脫落和優(yōu)化氧合來(lái)降低生物創(chuàng)傷的風(fēng)險(xiǎn)。雖然PEEP 可預(yù)測(cè)地改善動(dòng)脈氧合，但PEEP 對(duì)組織氧輸送的影響知之甚少，很難在臨床環(huán)境中進(jìn)行量化或調(diào)查，因此高PEEP策略對(duì)ARDS 死亡率的改善效果不確切。ARDS 的病理?yè)p害是異質(zhì)性的，PEEP 可在某些肺段引起肺泡充盈，同時(shí)在其他肺段引起過(guò)度擴(kuò)張，從而導(dǎo)致肺泡膨脹的“不均一性”。臨床試驗(yàn)表明，在沒(méi)有對(duì)個(gè)體招募能力進(jìn)行有效評(píng)估的情況下，在所有ARDS 患者中設(shè)置類似的PEEP 對(duì)于提高生存率可能不是非常有效[23-24]，這解釋了為什么隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在高PEEP的情況下改善存活率的效果很小。在這一點(diǎn)上，個(gè)人招募能力的評(píng)估對(duì)于個(gè)性化PEEP 設(shè)置是至關(guān)重要的，以便更好地基于PEEP 的有益和有害影響來(lái)決定PEEP 水平。

最佳PEEP 的選擇、高PEEP 是否有利于ARDS 患者的治療，及增量PEEP 的標(biāo)準(zhǔn)化持續(xù)時(shí)間等問(wèn)題目前仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步的研究來(lái)闡明。目前已經(jīng)提出了不同的技術(shù)：PEEP 滴定法、多個(gè)壓力-體積曲線，測(cè)量肺容量、呼氣末跨肺壓和經(jīng)肺動(dòng)脈壓，使用肺部超聲和基于氧合的生理測(cè)試等，使用計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)評(píng)估了肺泡充盈能力[25]。在以后的研究中，是否已考慮到每個(gè)高PEEP 組患者肺力學(xué)及形態(tài)學(xué)的差異將是研究能否成功的關(guān)鍵。研究者可通過(guò)肺復(fù)張技術(shù)判定患者肺單位的可復(fù)張程度、將可復(fù)張程度較低的患者去除后有利于更客觀地評(píng)價(jià)高PEEP 的作用。臨床醫(yī)師在選擇PEEP 時(shí)也必須對(duì)患者的情況作一個(gè)判斷，該患者的ARDS是原發(fā)性還是繼發(fā)性的、肺實(shí)變是彌漫性的還是區(qū)域性的、肺可復(fù)張程度的高低等。彌漫性的肺實(shí)變或肺可復(fù)張程度較高的ARDS 患者用高PEEP 治療可能有助于降低病死率、改善預(yù)后。

5 討論

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者的機(jī)械通氣模式一直是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。自從首次描述ARDS 以來(lái)，PEEP 已經(jīng)被提出用于對(duì)抗低氧血癥和肺不張，但疾病的異質(zhì)性和患者對(duì)機(jī)械通氣的不同反應(yīng)，促使PEEP 治療具有患者特異性和個(gè)體化。目前在PEEP 選擇上沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化機(jī)械通氣中患者特異性PEEP 仍然是臨床醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。